作者：Paris    編輯：Carrie

帕金森病是由英國內(nèi)科醫(yī)生James Parkinson發(fā)現(xiàn)的。1817年，他在《震顫麻痹》（An Essay on the Shaking Palsy）一書中首先描述了帕金森病人的癥狀，包括靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直和姿態(tài)步履障礙等。為了表彰James Parkinson的貢獻(xiàn)，歐洲帕金森病聯(lián)合會(huì)將帕金森的生日4月11日定為“世界帕金森病日”。目前，已有超過500萬帕金森病患者，而幾乎一半都在中國。

研究人員不僅致力于新藥的開發(fā)，同時(shí)也不斷從現(xiàn)有的藥物中尋找突破點(diǎn)，畢竟相對(duì)而言，已臨床批準(zhǔn)的藥物更具有可靠的安全性。大量流行病學(xué)研究顯示降壓藥與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)降低之間可能存在相關(guān)性，但在該研究中，研究人員已經(jīng)證明非洛地平在幾種神經(jīng)退行性疾病中通過誘導(dǎo)自噬來降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

自噬在PD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。自噬是一種細(xì)胞自身降解細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白的過程。在帕金森患者中，這種機(jī)制受損導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白積累，從而對(duì)大腦中的神經(jīng)細(xì)胞造成不可逆的損害。

由David Rubinsztein教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組使用經(jīng)過基因改造的小鼠來表達(dá)導(dǎo)致帕金森病的突變，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類和動(dòng)物神經(jīng)元細(xì)胞上對(duì)超過1100種已被批準(zhǔn)治療帕金森以外其他疾病的藥物化合物進(jìn)行測(cè)試，尋找能夠誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行自噬從而清除錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的化合物。

研究結(jié)果顯示，一種常用來降壓的藥物——非洛地平對(duì)帕金森的發(fā)生具有積極的預(yù)防作用，可有效減少帕金森病突變小鼠錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積聚，經(jīng)該藥物處理的動(dòng)物也表現(xiàn)出較少的疾病跡象。

在小鼠體內(nèi)給予非洛地平的濃度接近于人體中的濃度，誘導(dǎo)自噬并降低神經(jīng)毒性蛋白的水平，如A53Tα-突觸核蛋白。這些數(shù)據(jù)表明，這種藥物可能對(duì)患有適當(dāng)神經(jīng)退行性疾病的人有效，這些疾病可通過自噬誘導(dǎo)得到改善。

用不同劑量非洛地平治療導(dǎo)致自體溶酶體和大腦皮質(zhì)中總囊泡數(shù)變化

在本次研究過程中， Rubinsztein教授及其同事通過在小鼠皮膚下使用微型泵控制藥物濃度，數(shù)據(jù)表明，在人類血漿濃度下，非洛地平可以誘導(dǎo)小鼠大腦中的自噬，并清除易聚集的致病蛋白。此外，非洛地平還可改善A53Tα-突觸核蛋白小鼠模型中的疾病和神經(jīng)變性的跡象。

雖然我們熱衷于在神經(jīng)退行性疾病患者或有此類疾病風(fēng)險(xiǎn)的人（例如，亨廷頓病突變的癥狀前攜帶者）中進(jìn)行檢測(cè)，但需要考慮其副作用和劑量，特別是在老年患者中，藥物清除得更慢?？傊@是項(xiàng)證明批準(zhǔn)的藥物濃度與人類患者相似，可以誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物大腦自噬的研究，以及項(xiàng)表明在這種條件下批準(zhǔn)的藥物可以改善神經(jīng)退行性疾病的研究。這些數(shù)據(jù)支持在患有適當(dāng)神經(jīng)退行性疾病的人體中進(jìn)行測(cè)試。實(shí)際上，當(dāng)藥物安全且耐受性良好時(shí)，旨在延遲疾病發(fā)作的預(yù)防性治療的可能性也成為一種選擇。

我們?cè)趯ふ液烷_發(fā)治療PD的新療法方面已經(jīng)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，多個(gè)候選藥物正在進(jìn)入臨床研究，它們具有改變疾病進(jìn)程的潛力。雖然PD的病理發(fā)生機(jī)制還沒有得到*澄清，但是隨著更好的疾病生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)更好的PD療法擁有廣闊的前景。

參考文獻(xiàn)

Farah H. Siddiqi, Fiona M. Menzies Felodipine induces autophagy in mouse brains with pharmacokinetics amenable to repurposing