標準化和驗證有效的生物標志物可以檢測免疫治療的療效，輔助確定從現(xiàn)有治療獲益的患者。然而，惡性腫瘤的內(nèi)在特征，如異質(zhì)性，可塑性和多樣性為生物標志物的發(fā)展帶來了新的挑戰(zhàn)。隨著研究人員在腫瘤免疫治療生物標志物研發(fā)方面不斷取得進展，以下四個趨勢值得關注。

應用新技術研發(fā)生物標志物

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)成千上萬個生物標志物，但是僅有一小部分作為FDA批準藥物的驗證基因組生物標志物，并且沒有一種成為體外伴侶診斷試劑。為了在臨床上更有效，預測性生物標志物必須具有“臨床效用與分析和臨床效力”。許多組織已經(jīng)發(fā)布了驗證診斷檢測指南，這些指南對分析敏感性，特異性，可重復性和檢測穩(wěn)健性做了相關推薦。

生物學數(shù)據(jù)向預測性或預后生物標志物轉化因許多宿主和腫瘤相關因素而變得復雜，這些因素會影響腫瘤與免疫系統(tǒng)之間復雜的相關作用。新基因組學和蛋白質(zhì)組學技術與先進的生物信息學工具相結合，可以同時分析數(shù)千種生物分子。這些技術有助于發(fā)現(xiàn)新的腫瘤特征，而這些腫瘤特征對于醫(yī)學和個體化治療的發(fā)展至關重要。

大量細胞計數(shù)法，全外顯子組測序，基因表達譜分析和T細胞受體克隆測序技術僅僅是用于生物標志物研發(fā)的一小部分新工具和高通量技術。通過這些技術，可以使用單個樣本來解決許多問題，但由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)數(shù)量和復雜性將引發(fā)新型分析挑戰(zhàn)，并可能需要多學科專業(yè)知識進行解釋。

驗證PD-L1作為反應生物標志物

PD-L1是表達于許多細胞，如DC細胞的跨膜蛋白，在固有免疫和適應免疫中發(fā)揮關鍵作用。PD-1與PD-L1結合會抑制活化T細胞的正常功能。腫瘤細胞會表達PD-L1，從而共同選擇PD-1/PD-L1的調(diào)節(jié)性機制，并抑制T細胞活化，使癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

治療性抗體可用于阻斷PD-1或PD-L1，并通過消除PD-L1對細胞毒性T細胞的抑制性作用來恢復宿主抗腫瘤免疫力。因此，確定能夠預測PD-1/PD-L1抑制劑治療反應的生物標志物對于識別PD-1和PD-L1免疫檢查點抑制劑反應人群至關重要。

臨床研究中，免疫組織化學被用于檢測腫瘤細胞上PD-L蛋白的表達，以及評估其與PD-1和PD-L1免疫檢查點抑制劑反應的相關性。目前，F(xiàn)DA批準的僅有診斷伴侶為PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-用于篩選pembrolizumab治療的患者。

然而，PD-L1陰性是不可靠的，并且檢測結果可能因抗體，測定或組織樣本而異。腫瘤異質(zhì)性，低表達以及誘導基因也可能導致抽樣誤差或假陰性。另外，截至目前，關于既往治療影響腫瘤微環(huán)境的機制尚屬未知。根據(jù)新PD-L1表達免疫組織化學檢測和細胞評分方法的對比分析，在應用替代測定讀取特定治療相關PD-L1臨界值前需要更多探索數(shù)據(jù)。目前，PD-L1 IHC陽性仍然是一種不*反應生物標志物，不能作為篩選PD-1/PD-L1抑制劑治療患者的確定性生物標志物，因此，可能還需要更復雜的多組分預測性生物標志物系統(tǒng)來改進患者選擇。

將TMB與反應率聯(lián)系起來

大量研究已經(jīng)探究了TMB與腫瘤免疫治療反應之間的關系。DNA測序可用于確定腫瘤獲得性突變數(shù)量，TMB通常指遺傳物質(zhì)特定區(qū)域中的突變數(shù)目。TMB作為生物標志物的潛在原理為高TMB腫瘤細胞可能具有更多新抗原。這些新抗原可被T細胞識別來刺激腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫應答。因此，高TMB可能與免疫治療反應正相關。

2017年世界肺癌大會上，研究人員公布了CheckMate-032的數(shù)據(jù)。CheckMate-032是一項正在進行的I/II期開放標簽試驗，比較了nivolumab單藥與nivolumab+ipilimumab治療晚期SCLC患者的療效。數(shù)據(jù)顯示，不論治療組，高TMB患者較低TMB患者結果更好。此外，接受聯(lián)合治療的高TMB患者較單藥治療患者具有更高的反應率和1年生存率?？傊@些結果說明，TMB可以作為nivolumab治療（包括單藥和聯(lián)合治療）的生物標志物。

利用腫瘤微環(huán)境指導治療發(fā)展

腫瘤微環(huán)境包括腫瘤內(nèi)存在的細胞微環(huán)境，如周圍脈管系統(tǒng)，免疫細胞，成纖維細胞，炎癥細胞，信號傳導分子和細胞外基質(zhì)。新，研究人員嘗試通過腫瘤微環(huán)境確定遺傳改變是否可以指導腫瘤免疫治療的設計。不同于預測性或預后生物標志物，免疫靶標可能與治療反應不相關，但可能有助于指導新腫瘤免疫治療方案的研發(fā)。

一項將RAS基因突變作為免疫靶標生物標志物的研究中，57名攜帶RAS基因突變的晚期實體瘤患者接受了腫瘤自體多肽疫苗和白細胞介素-2，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子或二者治療。大多數(shù)患者產(chǎn)生了抗原特異性免疫應答，但僅1名患者產(chǎn)生了有效腫瘤消除免疫力。通過這一結果，研究人員發(fā)現(xiàn)，RAS突變型結腸癌患者的調(diào)節(jié)性T細胞顯著擴增。

RAS突變誘導分泌高水平IL-10和轉化生長因子β1。Treg誘導通過構建抑制性腫瘤微環(huán)境支持腫瘤免疫逃逸，這說明，在腫瘤疫苗基礎上引入Treg制劑可能改善RAS突變型腫瘤患者的治療療效。

總結

免疫治療是腫瘤治療的革命性轉變，并且正在不斷擴大腫瘤患者的治療范圍。然而，它并不是一種的解決方案，目前我們急需探索預測性和預后生物標志物來深入理解腫瘤與免疫系統(tǒng)之間復雜相互作用，進一步確定疾病每一階段的正確個體化治療方法。運用生物標志物輔助治療選擇以及設計治療組合將是腫瘤治療的下一個劃時代改變。

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來源 | 醫(yī)脈通腫瘤科（轉化醫(yī)學網(wǎng)）