隨著個性化醫(yī)療和治療時代的到來，伴隨診斷（companion diagnostics，CDx）日益為人們所關注。伴隨診斷是一種體外診斷技術，能夠提供有關患者針對特定治療藥物的治療反應的信息，有助于確定能夠從某一治療產品中獲益的患者群體，從而改善治療預后并降低保健開支。此外，伴隨診斷還有助于確定有可能針對治療藥物產生響應的患者群體。

在伴隨診斷之前，臨床治療以傳統(tǒng)治療為主，醫(yī)生一般根據患者癥狀、家族史以及實驗室數(shù)據，作出診斷并治療疾病。但傳統(tǒng)治療方案療效不佳，根據Frost & Sullivan的數(shù)據，腫瘤治療有效率僅有25%，老年癡呆治療有效率僅有30%，在患者層面體現(xiàn)的是致命疾病生存率低，慢性疾病控制效果不佳，給社會帶來較大的負擔。以乳腺癌為例，導致病因的有P53突變、BRCA1突變、Ras突變、Wnt突變、EGFR突變等，而臨床上不同基因突變對應的用藥存在很大區(qū)別，如果采取傳統(tǒng)不分型的化療療法，治療有效率將很低，副作用也很大。

傳統(tǒng)治療方式下的疾病治療有效率

基因組、蛋白質組等技術和生物信息科學的快速進步為個體化醫(yī)學發(fā)展創(chuàng)造條件。個體化醫(yī)學通過對大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而找到疾病的根本原因和治療靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行分類，終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。從而實現(xiàn)了對傳統(tǒng)療法的超越，而上述個性化治療的基礎是伴隨診斷。伴隨診斷主要通過檢測人體內特異性蛋白或變異基因，結合藥物對在人體內的代謝特點或作用靶點，幫助醫(yī)生評估某種藥物對患者的功效和安全性，是個體化醫(yī)療的重要組成部分。

傳統(tǒng)療法與個性化治療的療效對比

早的伴隨診斷出現(xiàn)在20世紀80年代，但初藥企對這種將市場嚴格細分的診斷心存疑慮，因為推出伴隨診斷就意味著某種藥品的使用病人將大幅減少。1998年，伴隨診斷在羅氏公司（Roche）生產的治療乳腺癌的Herceptin®（赫賽汀） (通用名：trastuzumab，曲妥珠單抗) 和諾華公司（Novartis）生產的治療白血病的Gleevec®（格列衛(wèi)）(通用名：imatinib，伊馬替尼) 兩種藥的商業(yè)成功后，行業(yè)逐步發(fā)展起來，隨后帕尼單抗、埃羅替尼、西妥昔單抗等靶向用藥與伴隨診斷作為組合產品陸續(xù)上市，行業(yè)開始快速成長。截至2018年，F(xiàn)DA共批準伴隨診斷試劑41種。另據clinicaltrials.gov報道，目前大約有100種在臨床II，III，IV期的藥物附有診斷相關信息，未來隨著測序技術的發(fā)展，伴隨診斷產品有望進一步豐富。

伴隨診斷試劑發(fā)展歷史

根據伴隨診斷的使用目的可將其分為三類：1）敏感試驗是通過對疾病易感基因的檢測明確患者對疾病的易感性，進而推薦使用預防藥物；2）藥物選擇是根據藥物不良反應的發(fā)生風險，測定患者對特定藥物/劑量的敏感性；3）治療選擇是使用特定藥物前通過對基因的檢測明確可取得的療效。伴隨診斷的應用將是患者、醫(yī)生、藥企、診斷企業(yè)、政府等多方共贏的局面，因此未來會得到進一步發(fā)展。

伴隨診斷使用符合各方利益

從技術角度分析，伴隨診斷可采用分子診斷、免疫組學、核磁共振等技術，其中分子診斷是伴隨診斷的核心技術。分子診斷主要分為四項主要技術，分別是聚合酶鏈式反應（PCR）、原位雜交（FISH）、基因芯片、基因測序，其中PCR技術應用成熟，占據分子診斷的主要市場，但是其缺點是通量較小、自動化程度較低?；驕y序、基因芯片等新技術應用領域逐步拓寬：基因芯片快速方便，適合即時檢驗；基因測序技術通量高、讀長長、率高。

腫瘤是目前伴隨診斷應用大的領域，腫瘤本身具有異質性和進化性等特征，因此同一種藥物對不同患者的療效可能*不同，以靶向藥物為例，通常其只作用于攜帶特定基因突變的腫瘤細胞，而對不攜帶特定基因突變的腫瘤患者，其療效甚至不如化療。因此需要對患者進行分型，從而制定個性化的治療方案。目前，主要通過伴隨診斷檢測生物標志物實現(xiàn)對患者進行分型。

生物標記物（biomarker）是隨著免疫學和分子生物學技術的發(fā)展而提出的一類與細胞生長增殖有關的標志物，可從分子水平探討發(fā)病機制，而且在準確、敏感地評價早期、低水平的損害方面有著*的優(yōu)勢，可提供早期預警，很大程度上為臨床醫(yī)生提供了輔助診斷的依據。

部分疾病與相關生物標志物的用藥影響

美國伴隨診斷行業(yè)發(fā)展情況

據調查，2010年伴隨診斷市場規(guī)模為13億美元，預計在2011年到2021年以20%以上的年復合增長率（CAGR）增長，伴隨診斷占體外診斷*由2010年的2.9%增長至2021年的14.0%。美國伴隨診斷市場約占市場的25%-30%。

伴隨診斷市場發(fā)展預測

從1998年到2018年的20年時間里，F(xiàn)DA已經批準了41項CDx產品，幫助68種靶向免疫治療藥物或治療方案找到可以獲益的人群，并且在法規(guī)中已經形成CDx指南規(guī)范體系。從獲批的CDx技術平臺來看，共有6種技術平臺在CDx中使用，以PCR技術（15項）和IHC（13項）技術為主，占到了批準產品的2/3以上。

FDA批準的腫瘤伴隨診斷產品平臺分布情況

Dako North America和RocheMolecular Systems分別是擁有多IHC產品和PCR產品的兩家公司，NGS技術以其高通量的特點在近兩年有非常突出的表現(xiàn)，尤其以FoundationMedicine公司的Foundation One CDx產品為代表，這是一種技術突破帶來的全新診斷模式的改變，具有劃時代的意義。

美國FDA批準上市的伴隨診斷試劑公司情況

此前腫瘤藥物治療主要是傳統(tǒng)化藥為主，但其毒副作用大，殺傷腫瘤細胞的同時也會殺傷正常細胞。近年來，腫瘤藥物升級為小分子靶向藥物或者單抗靶向藥物，靶向藥物因其選擇性作用于特定蛋白分子和核酸片段，治療效果明顯且引起副作用較少，日益受到人們的關注。

從市場銷售情況來看，抗腫瘤靶向藥物誕生了一批重磅產品。2015年抗腫瘤靶向藥物前五位分別為利妥昔單抗、貝伐單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼、狄諾塞麥，銷售額分別達70.45、66.84、65.38、46.58、27.17億美元。在*抗腫瘤靶向藥中，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和伊馬替尼等明星產品在內的11個的品種有對應的伴隨診斷試劑，占*品種數(shù)量的55%，顯示伴隨診斷試劑在靶向藥物領域滲透程度已經較高。

中國伴隨診斷行業(yè)發(fā)展情況

數(shù)據顯示，國內2010年伴隨診斷市場規(guī)模為0.49億美元，預計2010-2021年的復合年增長率為28.0%，增速高于水平。國內伴隨診斷產品占伴隨診斷產品的*占比將由2010年的3.8%增至2021年的6.5%。

國內伴隨診斷市場發(fā)展預測

目前中國腫瘤相關的基因變異檢測使用IVD的注冊審批管理方法，截止到目前為止國家藥品監(jiān)督管理局已經批準了138項國產腫瘤基因檢測IVD產品、以及19項進口腫瘤基因檢測IVD產品。其中PCR是主流技術平臺。

國內伴隨診斷技術平臺情況

從當前看，二代測序技術的出現(xiàn)為腫瘤的易感基因檢測、伴隨診斷、個性化用藥等提供了更佳的技術支撐和選擇，尤其是基于NGS的癌癥panel檢測使得該領域檢測可以更加快速和低廉，達到了同時檢測若干個基因和突變位點的目的。未來隨著基因測序成本的進一步下降，一次性檢測大量基因的費用將遠遠低于多次檢測少數(shù)基因費用的總和。目前Illumina和Life Tech兩大*均已經利用自身的NGS平臺推出了癌癥panel檢測，其中Illumina的TruSeqAmplicon Cancer Panel可以檢測48個基因、Life Tech的Ion AmpliSeqPanels可以檢測50個基因，國內的華大基因也推出了基于NGS的TumorCare Cancer Panel，該檢測基于NimbleGen探針雜交捕獲測序技術，包含1053個腫瘤相關基因，其中176個基因是有明確用藥解讀的基因，255個基因是在COSMIC數(shù)據庫中反復出現(xiàn)的基因，622個基因是在癌癥重要通路中出現(xiàn)的基因。

總結

整體看，未來隨著分子生物學的發(fā)展，我們對腫瘤機制及生物標志物的理解會更加深入，腫瘤分型將更加細化，因此伴隨診斷行業(yè)會有較好的機遇。而NGS測序技術會進一步推動伴隨診斷行業(yè)的發(fā)展。國內伴隨診斷行業(yè)前景更加樂觀，因為從用藥結構看，國內靶向類藥物尚未大規(guī)模普及，近期不少靶向藥物納入了國家醫(yī)保談判目錄，靶向藥物價格下降且納入醫(yī)保后，預計會有明顯的放量過程，會帶來伴隨診斷試劑產品使用量的明顯提升。在新技術應用方面，國內NGS試劑也開始獲批，正在快速追趕公司。

來源：國金投行（轉化醫(yī)學網）