圖片來(lái)源：Science Signaling

作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別。首先，該療法需要從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，并在體外利用嵌合抗原受體（CAR）進(jìn)行修飾，使其能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞，后再將改造后的T細(xì)胞擴(kuò)增、回輸至患者體內(nèi)。

雖然CAR-T療法已經(jīng)在血液癌上表現(xiàn)出巨大的潛力，但是迄今為止，科學(xué)家們依然未能*解析CAR-T細(xì)胞對(duì)抗癌癥的生物學(xué)途徑。他們相信，弄清楚這些通路對(duì)于研發(fā)下一代CAR-T細(xì)胞療法很重要，有望減少副作用、預(yù)防復(fù)發(fā)，以及應(yīng)用于實(shí)體瘤治療中。

8月21日，《Science Signaling》期刊發(fā)表了這一篇以“Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function”為題的研究。來(lái)自于Fred Hutchinson癌癥研究中心的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了兩種不同的CARs，并比較了它們對(duì)T細(xì)胞的影響差異。他們發(fā)現(xiàn)，信號(hào)強(qiáng)度是決定T細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵因素。

文章作者、免疫療法綜合研究中心主任Stanley Riddell表示：“當(dāng)我們2014年開(kāi)始這項(xiàng)研究時(shí)，我們?cè)噲D了解CAR-T療法的生物學(xué)原理。”

“小車(chē)”

嵌合抗原受體“小車(chē)”是一種修飾T細(xì)胞的合成受體，位于T細(xì)胞表面的部分負(fù)責(zé)識(shí)別癌細(xì)胞，而位于T細(xì)胞內(nèi)的部分由不同的部分組成，其中包括T細(xì)胞信號(hào)單元——共刺激結(jié)構(gòu)域（a costimulatory domain）。

在新的研究中，Stanley Riddell帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)比較由兩種常用的共刺激結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的不同CARs——CD28、4-1BB的區(qū)別。具體而言，他們分析了這兩種不同“小車(chē)”驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞、影響T細(xì)胞行為以及對(duì)抗人類(lèi)癌細(xì)胞有效性的細(xì)節(jié)。

他們發(fā)現(xiàn)，兩種類(lèi)型的CARs都啟動(dòng)了相同的信號(hào)通路，但是信號(hào)時(shí)間、強(qiáng)度各不相同：

1） CD28表現(xiàn)出更快、更強(qiáng)的信號(hào)活動(dòng)，而4-1BB則相對(duì)更慢、更溫和。隨后，研究人員以患有淋巴瘤的小鼠為模型證實(shí)，修飾有4-1BB的T細(xì)胞在清除癌細(xì)胞上效率更高。

2） T細(xì)胞中一種信號(hào)蛋白Lck會(huì)調(diào)控CD28 CAR-T小標(biāo)的信號(hào)強(qiáng)度。這意味著，科學(xué)家們可以通過(guò)操縱這一蛋白來(lái)控制CD28的反應(yīng)。

3） 4-1BB CAR-T細(xì)胞會(huì)表達(dá)更多與T細(xì)胞記憶相關(guān)的基因。這表明，4-1BB CAR信號(hào)可能有助于延長(zhǎng)T細(xì)胞壽命并維持其抗癌作用。

與信號(hào)強(qiáng)度較低的CAR-T細(xì)胞（中間一列）相比，信號(hào)強(qiáng)度較強(qiáng)的CAR-T細(xì)胞（右列，紅色）對(duì)小鼠淋巴瘤細(xì)胞的作用較弱。（圖片來(lái)源：A.I. Salter et al., Science Signaling）

研究意義

文章作者、醫(yī)學(xué)博士Alex Salter表示：“人們對(duì)于T細(xì)胞靶向癌細(xì)胞很感興趣，但是對(duì)于CARs對(duì)T細(xì)胞的指示卻知之甚少。我們希望弄清楚CARs是如何向T細(xì)胞傳遞指令的。”

“結(jié)果表明，不同的CAR有不同的用途。CD28更快、更強(qiáng)的反應(yīng)可能對(duì)某些癌有力，而反應(yīng)較慢卻更持久的4-1BB則可能對(duì)其他癌癥有效。” Alex Salter解釋道。

通過(guò)質(zhì)譜分析方法，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中所涉及的蛋白質(zhì)進(jìn)行了全面的分析。“我們希望借此開(kāi)發(fā)一套針對(duì)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中磷酸化蛋白的靶向檢測(cè)，從而推進(jìn)免疫治療的發(fā)展，為患者開(kāi)發(fā)出更有效的CAR-T細(xì)胞療法。” Stanley Riddell表示道。

研究人員強(qiáng)調(diào)，他們的發(fā)現(xiàn)并不意味著某一種CAR相比于其他更好，但是卻可以解釋為什么一些患者無(wú)法受益于對(duì)其他患者有效的CAR-T療法，為什么一些患者會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用，為什么一些患者會(huì)在治療之后癌癥復(fù)發(fā)……

下一步，F(xiàn)red Hutch團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)探索如何設(shè)計(jì)下一代“小車(chē)”。

責(zé)編：風(fēng)鈴

參考資料：

First in-depth profile of CAR T-cell signals suggests how to improve immunotherapy