近日，來自貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個多機(jī)構(gòu)團(tuán)隊，通過理解多發(fā)性硬化癥中，T細(xì)胞如何滲透進(jìn)大腦，開發(fā)出了能夠穿透血腦屏障的T細(xì)胞。

并根據(jù)此，設(shè)計了一種新型CAR-T細(xì)胞，臨床前試驗(yàn)顯示，其能夠穿透血腦屏障，顯著延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的生存期。這一重磅研究發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Nature》上。

免疫細(xì)胞的超分辨率成像顯示：由“導(dǎo)航系統(tǒng)(HS)”產(chǎn)生的觸手增長，使免疫系統(tǒng)具有穿透血腦屏障對抗腦癌的能力(圖片來源 nature)

論文的主要作者，貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心兒科副教授Nabil Ahmed博士表示：“基于T細(xì)胞的免疫療法是一個新興領(lǐng)域，在針對癌癥和其他疾病的臨床試驗(yàn)中已然顯示出前景，然而，治療性T細(xì)胞準(zhǔn)確到達(dá)病灶的能力仍然是其有效性的一個主要限制因素，特別是對于腦腫瘤。”

其中原因則是因?yàn)檠X屏障的存在，本是能夠阻止某些物質(zhì)(多半是有害的)由血液進(jìn)入腦組織的重要角色，卻成了癌細(xì)胞的保護(hù)傘(免疫細(xì)胞進(jìn)不去?。?。

靈感源自多發(fā)性硬化癥

事實(shí)上，并不是所有的T細(xì)胞都突破不了血腦屏障的防線。研究人員了解到，多發(fā)性硬化癥患者的T細(xì)胞能夠進(jìn)入腦部，對神經(jīng)細(xì)胞造成傷害。

在這類腦部疾病中，血腦屏障會發(fā)生變化，使介導(dǎo)疾病的免疫細(xì)胞優(yōu)先進(jìn)入，通過破壞神經(jīng)的保護(hù)性覆蓋而引起疾病。相比之下，在腦癌的研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，為了避免腫瘤的死亡，血腦屏障阻止了專門負(fù)責(zé)摧毀腫瘤的T細(xì)胞進(jìn)入。

所以介導(dǎo)疾病的T細(xì)胞是如何突破血腦屏障的呢？如果能知曉個中原委，那么開發(fā)出能夠穿透血腦屏障的T細(xì)胞，狂虐腦腫瘤則指日可待！

大家都是T細(xì)胞 為何你如此

終于，在經(jīng)過多方的共同努力治療，研究人員找到了T細(xì)胞順利進(jìn)入腦部的關(guān)鍵所在：

在多發(fā)性硬化癥中，通過血腦屏障的途徑是經(jīng)過精心協(xié)調(diào)的過程。首先，T細(xì)胞與血腦屏障內(nèi)皮表面過表達(dá)的粘附分子ALCAM結(jié)合，在所謂的“主要粘附波”中將T細(xì)胞松散地束縛在內(nèi)皮上。在結(jié)合ALCAM后，成功穿越還需要“次要粘附波”，這時，ICAM-1與VCAM-1等分子會緊密粘附在T細(xì)胞上，助力T細(xì)胞成功穿越血腦屏障，進(jìn)入大腦。

不出所料，當(dāng)研究人員觀察腦癌中的血腦屏障時，發(fā)現(xiàn)其與多發(fā)性硬化相似，癌癥相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞也過表達(dá)ALCAM，但相比之下，且減少了ICAM1并消除了VCAM1。這無疑是砍掉了T細(xì)胞穿透血腦屏障的左膀右臂了。

能力不夠 裝備來湊

是時候，展現(xiàn)真正的本領(lǐng)了！

對T細(xì)胞表面的CD6蛋白進(jìn)行修飾，增強(qiáng)T細(xì)胞與ALCAM的結(jié)合能力(圖片來源 nature)

既然是失去了左膀右臂，因粘附力強(qiáng)度不夠而無法穿透血腦屏障，那就想辦法增加粘附力。

于是，該研究團(tuán)隊通過對T細(xì)胞表面的CD6蛋白進(jìn)行修飾，來增強(qiáng)T細(xì)胞與ALCAM的結(jié)合能力(HS T細(xì)胞)。Ahmed教授表示，這樣也許能夠在T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間建立足夠緊密聯(lián)系來克服血腦屏障的僵局。

HS T細(xì)胞在腦腫瘤血管床中的代表性流動和粘附(圖片來源 nature)

HS T細(xì)胞穿透血腦屏障(圖片來源 nature)

重新工程化設(shè)計的CD6分子就像一個“導(dǎo)航系統(tǒng)(Homing System,HS)”，它加強(qiáng)了T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞上ALCAM的結(jié)合，并增強(qiáng)了T細(xì)胞對癌癥相關(guān)血管中ICAM1水平降低的敏感性。因此，T細(xì)胞與癌癥相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用接到了血液中T細(xì)胞的捕獲，及其穿透內(nèi)皮，從而強(qiáng)烈滲透到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(成人和兒童中常見的腦癌)中去。

助力CAR-T 挑戰(zhàn)致命腦癌

為了測試這些經(jīng)過重新設(shè)計的T細(xì)胞能否更好地對抗腦癌，研究人員為這些T細(xì)胞配備了嵌合抗原受體(CAR)，然后將這種帶有“導(dǎo)航系統(tǒng)(HS)”的CAR-T細(xì)胞靜脈內(nèi)施用于攜帶已建立的人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠模型，并測量小鼠的腫瘤生長狀況。

HER2-CAR 5HS T細(xì)胞顯著延長小鼠生存期(圖片來源 nature)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果是非常令人鼓舞的，研究人員觀察到配備了“導(dǎo)航系統(tǒng)”和CAR的T細(xì)胞治療的所有動物，腫瘤都發(fā)生了顯著的縮小。相比之下，沒有“導(dǎo)航系統(tǒng)”的T細(xì)胞只是暫時減緩了腫瘤的生長(因?yàn)閭鹘y(tǒng)的CAR-T細(xì)胞很難突破血腦屏障到達(dá)病灶)。

另外，相當(dāng)重要的一點(diǎn)是，導(dǎo)航系統(tǒng)T細(xì)胞能夠嚴(yán)格的指向腫瘤部位，而不影響正常腦部或其他正常的身體組織。

Ahmed 博士表示，接下來，他們將在臨床試驗(yàn)中測試導(dǎo)航系統(tǒng)平臺，同時設(shè)計下一代導(dǎo)航系統(tǒng)分子，以期將這種技術(shù)應(yīng)用到更為廣泛的腦部疾病中去，而不僅僅局限于腦腫瘤。（生物谷）