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自從研究人員發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳和乳腺癌干細胞的聯(lián)系后,對其在癌癥方面的研究便愈來愈熱,進展發(fā)面更像脫了韁的野馬,不斷取得突破,除了昨日發(fā)表在《Cell》雜志EZH2抑制劑在臨床發(fā)面取得的進展,來自圣猶達兒童研究醫(yī)院的遺傳學(xué)家更是發(fā)現(xiàn)了癌癥耐藥的另一新靶點——mTORC3,這一發(fā)現(xiàn)為新的藥物療法提供了希望,有望可以克服這種耐藥性,治療癌癥。
mTOR——細胞生長調(diào)節(jié)劑
mTOR是人類蛋白質(zhì)合成的“主要調(diào)控因子”,它能夠幫助正常細胞感受營養(yǎng)狀態(tài),調(diào)控細胞生長與代謝。在人體內(nèi),mTOR是一種可幫助細胞對有利或不利環(huán)境作出應(yīng)答的分子傳感器。
在一般情況下,mTOR充當?shù)氖钦T導(dǎo)細胞生長和分裂的基因的主調(diào)控因子。當機體處于饑餓狀態(tài)時,mTOR會關(guān)閉合成蛋白質(zhì)的大部分分子機器,以確保生物體能夠保存能量。在癌癥中,這一精細平衡被打破。mTOR蛋白出現(xiàn)異常,發(fā)送信號促使腫瘤細胞增長、分裂、轉(zhuǎn)移及侵襲新的健康組織。
雷帕霉素(rapalogs)的設(shè)計也是試圖通過阻斷mTOR來阻止腫瘤生長。然而,大多數(shù)類似藥物對癌癥的作用有限,因為腫瘤細胞會逐漸對這些藥物產(chǎn)生耐藥性,終失去抗癌活性,這是分子靶向癌癥療法一個普遍的問題。
EYV7——新靶點的發(fā)現(xiàn)
之前已有研究表明mTOR酶通過嵌入兩種蛋白質(zhì)復(fù)合物(稱為mTORC1和mTORC2)而使其控制異常信號通路的傳導(dǎo)。 然而,Grosveld實驗室進行的一次機會性試驗中,該研究小組發(fā)現(xiàn),在急性髓性白血病,急性淋巴細胞白血病,小兒實體瘤中,ETV7都出現(xiàn)了過度表達。
也就是說,EVT7是這些治療這些癌癥的一個新的靶點。在此之后,他們進行了細胞培養(yǎng)測試,發(fā)現(xiàn)ETV7過度活躍加速了癌細胞生長。事實上,之前便有報道表明ETV7在肝癌的過量代表蛋白中占*%。
但奇怪的是,ETV7并不是mTORC1或mTORC2的一部分。ETV7引導(dǎo)的是一個截然不同的復(fù)合物的組裝——mTORC3。而mTORC3的*之處在于,它缺乏其他兩個復(fù)合物所*的成分。同樣,研究人員還發(fā)現(xiàn)其他的復(fù)合體缺乏ETV7。重要的是,研究表明mTORC3顯示出*的雷帕霉素抗性。
研究人員發(fā)現(xiàn),在雷帕霉素耐藥腫瘤細胞中消除ETV7便會使它們對雷帕霉素敏感。在一項關(guān)于小鼠肌肉腫瘤模型的研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)mTORC3的產(chǎn)生加速了腫瘤的形成,并使腫瘤更具侵襲性。研究人員稱mTORC3的發(fā)現(xiàn)是mTOR研究中的一個“范式轉(zhuǎn)變”,該研究“為抗癌藥物開發(fā)確定了一個新的靶點”。
格羅斯維爾德表示,“這個新的綜合體沒有出現(xiàn)在任何人的雷達屏幕上,盡管mTOR復(fù)合體在過去的25年有很多類似的研究,但這個新的復(fù)合體從未被發(fā)現(xiàn)。我們已經(jīng)為mTORC3的存在制定了可靠的數(shù)據(jù),現(xiàn)在,我們正在努力分離和識別這個復(fù)雜的組成部分。
”未來的研究還將通過干擾ETV7來尋找專門抑制mTORC3的藥物。當與藥物聯(lián)合使用阻斷mTORC1和mTORC2時,這種療法可以使廣泛的癌癥對羅培酮敏感。
參考文獻:
Franklin C. Harwood , Ramon I. Klein Geltink *, ETV7 is an essential component of a rapamycin-insensitive mTOR complex in cancer