CAR-T細胞療法因為可以有效治療惡性血液腫瘤這兩年可謂是名聲大噪，2017年FDA更是批準了兩款CAR-T產(chǎn)品上市（Kymriah 及Yescarta），用于治療難治復發(fā)性急性B淋巴細胞白血病及B細胞非霍奇金淋巴瘤。

然而CAR-T療法有一個厲害的“勁敵”--實體瘤，CAR-T在實體瘤的領(lǐng)域可不像在血液腫瘤那么所向披靡，經(jīng)常敗下陣來，治療效果不好很重要的一個原因就是，回輸進患者體內(nèi)的T細胞很難在腫瘤組織定殖，發(fā)揮其強大的免疫功能。為此CAR-T不得不好找一群“小伙伴”來一起對付實體瘤，目前進展如何，跟隨小轉(zhuǎn)的腳步一起看看吧。

肝癌

美國華人科學家創(chuàng)辦的生物醫(yī)藥公司優(yōu)瑞科（Eureka Therapeutics）產(chǎn)品ET140202 ARTEMIS™ T細胞療法，在治療AFP陽性肝細胞癌（HCC）患者的概念驗證研究結(jié)果顯示，接受ET140202 T細胞療法的6名患者中，3名患者的腫瘤縮小，其中1名患者達到*緩解。ET140202 T細胞免疫療法沒有觀察到任何細胞因子釋放綜合癥(CRS)以及藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性，顯示了良好的安全性。

關(guān)于ET140202

ET140202攜帶靶向在HCC細胞表面的AFP肽鏈/HLA-A2復合體的人源TCR模擬抗體（TCR mimic antibody, TCRm），這是利用優(yōu)瑞科公司的E-ALPHA抗體發(fā)現(xiàn)平臺生成的。這種TCRm能夠有選擇性地與腫瘤細胞蛋白酶體降解的AFP多肽片段相結(jié)合，這些多肽片段會被主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex, MHC）呈現(xiàn)在細胞表面。當TCRm抗體與這一復合體結(jié)合后，ET140202 T細胞能夠被激活并且殺死腫瘤細胞。

電子顯微鏡下，ET140202 T細胞正在攻擊肝癌細胞

生物醫(yī)藥公司科濟生物的CAR-T產(chǎn)品GPC3-CAR-NK細胞在體內(nèi)外均能夠特異性地靶向并殺傷表達GPC3的肝細胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、實體瘤低氧環(huán)境和TGF-β的影響。

試驗結(jié)果顯示，13名接受CAR-NK細胞治療的患難治復發(fā)的肝細胞癌患者均耐受良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)或3級以上不良反應(yīng)。CAR-NK是CAR-T療法的一個衍生技術(shù)，將原來的T細胞替換為更有殺傷力的NK細胞（自然殺傷細胞），從而能夠更安全、更有效的殺傷腫瘤細胞。

科濟生物

科濟生物是我國專注于嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）免疫治療的創(chuàng)新型企業(yè)?？茲镉校?/p>

1. 針對肝細胞癌的 CAR-GPC3 T臨床試驗

2. 針對膠母細胞瘤（GBM）的EGFR/EGFRvIII雙靶點的CAR-T 的臨床試驗

3. 針對胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶點治療的CAR-T 的臨床試驗

4. 應(yīng)用人源化CD19 CAR-T治療白血病及淋巴瘤臨床研究。

    

胃癌

9月8日，科濟生物在美國波士頓 CAR-TCR 峰會公布了 CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數(shù)據(jù)：在接受治療的12名患者中，有8名患者出現(xiàn)不同程度腫瘤消退；特別是在一個經(jīng)過改良的治療亞組中，按照 RECIST 1.1 標準，6名患者有5名達到客觀緩解（其中1名待確認客觀緩解），包括1名*緩解。

膠質(zhì)母細胞瘤

在2016年底，研究人員對一名50歲腦瘤患者在手術(shù)、化療、放療6個月復發(fā)后，局部使用16次（6次手術(shù)病灶、10次腦室）針對IL13Rα2抗原的CAR-T后，顱內(nèi)和脊髓腫瘤消失，應(yīng)答持續(xù)7.5個月，同時中樞細胞因子和免疫細胞增加。且這個劑量（100萬CAR-T細胞）沒有發(fā)生3級以上毒副作用。

來自《Science Translational Medicine》的一項研究就對CART細胞治療膠質(zhì)母細胞瘤做出了I期臨床試驗的嘗試。10例復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)患者接受了靶向表皮生長因子受體變異III（EGFRvIII）的CART治療，結(jié)果表明安全性很好，不過，實驗中也發(fā)現(xiàn)了腫瘤EGFRvIII表達存在廣泛變異，引發(fā)了免疫抑制腫瘤微環(huán)境導致出現(xiàn)耐藥性等情況。要克服這些障礙，也許還需要靶向額外的抗原以及靶向免疫抑制等手段。

胰腺癌

胰腺癌會在腫瘤周圍形成一個堅固的屏障，使免疫細胞無法識別，并且在血供不足的情況下，胰腺癌組織也能生存，并且非常容易轉(zhuǎn)移，因此治療比較棘手。間皮素是一種與腫瘤浸潤有關(guān)的細胞膜抗原，研究發(fā)現(xiàn)很多腫瘤都有間皮素的高表達，以間皮素為靶點的CART細胞在胰腺癌的治療中顯示出良好的效果。有科學家設(shè)計了針對間皮素的帶有CD3ζ和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域的二代CAR，他們用體外轉(zhuǎn)錄的mRNA使T細胞瞬時表達CAR分子，并用這種T細胞治療2例不同的實體瘤患者（分別是惡性胸膜間皮瘤和轉(zhuǎn)移性胰腺癌）。結(jié)果顯示，這種CART細胞在外周血中短暫存在，并且可有效到達原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，同時誘導體液免疫應(yīng)答，顯示出明顯的抗腫瘤活性，而對正常組織沒有明顯的毒性，因此這種CART細胞用于實體瘤的治療是安全可行的。

前列腺癌

前列腺特異性膜抗原（PSMA）特異性表達于前列腺癌組織，是一種理想的治療靶點?？茖W家設(shè)計了針對人PSMA的CAR，特異性識別PSMA的CART細胞可在體外有效殺傷 PSMA陽性的前列腺癌細胞，并可在絕大多數(shù)的荷瘤裸鼠體內(nèi)*抑制腫瘤的生長，并有效延長小鼠的生存期。

小結(jié)

與血液瘤相比，實體瘤（如肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等）和淋巴瘤中具有高度異質(zhì)性的免疫微環(huán)境，因此，CAR-T療法經(jīng)常在實體瘤的治療里敗下陣來。但如果將免疫微環(huán)境與腫瘤靶點相結(jié)合，有了“小伙伴”的幫助，療效將得到提高。

在臨床試驗中，CAR-T療法用于實體瘤的治療已經(jīng)初見成效。

CAR-T在惡性血液腫瘤治療中取得的巨大成功推動了實體瘤CAR-T療法的發(fā)展。對腫瘤發(fā)生和腫瘤進程更深入的理解可以促進未來的癌癥治療，并為癌癥預防指明希望。

（轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)）