從PD-1單抗在中國(guó)獲批上市以來(lái)，越來(lái)越多的患者開(kāi)始了解并期待能夠用上免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期癌癥。

目前，已經(jīng)獲批的兩款PD-1單抗：納武利尤單抗和帕博利珠單抗分別用于驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌和惡性黑色素瘤。而在國(guó)外，PD-1/PD-L1單抗則是拿下了十幾個(gè)癌種的適應(yīng)癥，可以說(shuō)是“遍地開(kāi)花”。

但是，由于腫瘤的特性各不相同，抗PD-1/PD-L1免疫治療對(duì)不同癌種的有效率和生存獲益卻不盡相同，特別是對(duì)于在我國(guó)多發(fā)的消化道腫瘤，免疫治療似乎遇到了一些瓶頸。

那中國(guó)消化道腫瘤的現(xiàn)狀究竟如何，免疫治療又該何去何從呢？

現(xiàn)狀：可用藥物十分有限

胃癌、食管癌等消化道癌癥的發(fā)生與環(huán)境因素息息相關(guān)。來(lái)自我國(guó)居民生活水平、飲食習(xí)慣的影響使中國(guó)成為世界上胃癌發(fā)病率zui高的地區(qū)。再加上居民防癌意識(shí)薄弱和篩查條件所限，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期。

晚期食管癌和胃癌由于失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，主要采用系統(tǒng)治療（化療/靶向治療）。但一直以來(lái)化療與靶向治療效果有限、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率偏高，致使胃癌、食管癌患者總體預(yù)后較差，5年生存率15%~25%、患者的中位生存期僅9~23個(gè)月左右，遠(yuǎn)低于美國(guó)、日本等地區(qū)。而形成巨大落差的是，我國(guó)晚期消化道腫瘤可供選擇的治療方案并不多，局限于化療和抗HER2靶向治療。

因此，中國(guó)的醫(yī)生和患者都迫切需要新的治療手段。

近年來(lái)，針對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制設(shè)計(jì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)在包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)癌種中顯示出令人欣喜的廣譜抗腫瘤特性，被認(rèn)為是延長(zhǎng)患者生命有潛力的藥物。

消化道腫瘤在*范圍內(nèi)影響人口眾多，自然會(huì)成為抗PD-1/PD-L1治療的必爭(zhēng)之地。在國(guó)外，納武利尤單抗和帕博利珠單抗都已獲批用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的晚期胃癌。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外有大量胃癌、食管鱗癌免疫治療的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展。例如，在帕博利珠單抗單抗治療食管鱗癌的KEYNOTE-028研究中，患者接受治療的中位緩解持續(xù)已達(dá)到40周！

免疫治療存在的問(wèn)題

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的特性是其一旦有效后，往往能給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益。但這并不是所有的患者都能實(shí)現(xiàn)的，PD-1/PD-L1在臨床應(yīng)用方面還存在一些需要解決的問(wèn)題：

單藥有效率低：在2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，納武利尤單抗治療經(jīng)治晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的ATTRACTION-02研究公布結(jié)果。數(shù)據(jù)表明，納武利尤單抗治療的有效率只有12%。另根據(jù)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科的數(shù)據(jù)，在136例接受PD-1/PD-L1免疫治療的患者中，消化系統(tǒng)腫瘤的客觀有效率約為17.1%。

疾病超進(jìn)展：超進(jìn)展也被稱為爆發(fā)進(jìn)展，即免疫治療后評(píng)效為疾病進(jìn)展，且腫瘤生長(zhǎng)速率是治療前2倍以上。約9%-29%患者在免疫治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)疾病的超進(jìn)展，而一旦出現(xiàn)超進(jìn)展，患者狀況將迅速惡化，預(yù)后極差。

但必須說(shuō)明的是，抗PD-1/PD-L1治療的風(fēng)險(xiǎn)和價(jià)值是并存的，在未來(lái)可以通過(guò)進(jìn)一步明確獲益人群來(lái)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

免疫相關(guān)不良事件：不同于化療和靶向治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是調(diào)動(dòng)身體的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。因此，接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者會(huì)出現(xiàn)特殊的、與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，被稱為免疫相關(guān)不良事件（irAE）。

嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件有致死的可能。因此，如何識(shí)別并處理特殊不良反應(yīng)便成為臨床應(yīng)用免疫治療所面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。

簡(jiǎn)單總結(jié)一下，臨床亟待解決的問(wèn)題有：篩選可從免疫治療獲益的人群、識(shí)別有疾病超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的人群、關(guān)聯(lián)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

免疫治療的發(fā)展方向

存在的問(wèn)題往往就是發(fā)展的方向。

生物標(biāo)志物

目前，已經(jīng)在篩選可從PD-1/PD-L1免疫治療獲益人群的方面有了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展：常用的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物包括高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）及PD-L1表達(dá)。

PD-L1的表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷是兩種相互獨(dú)立的生物標(biāo)志物，互補(bǔ)的應(yīng)用可以擴(kuò)展能使用PD-1治療非小細(xì)胞肺癌的人群。而MSI-H/dMMR則是一種相對(duì)特殊的標(biāo)志物：2017年5月， FDA 加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于具有MSI-H /dMMR特征的轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)實(shí)體瘤的患者。這是種不依據(jù)腫瘤來(lái)源而依據(jù)特定基因背景的抗癌藥物，也是僅有的一種*的PD-1療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。然而，晚期實(shí)體瘤中MSI-H的患者僅占4% ~ 5%，而這部分患者對(duì)治療的有效率也僅為40%左右。因此，在臨床實(shí)踐中還需要更具預(yù)測(cè)價(jià)值免疫治療標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)治療。

此外，還有POLE/POLD1 、KRAS、TP53、DDR、PBRM1等基因突變可以提示PD-1單抗治療會(huì)產(chǎn)生較好的療效。

免疫治療后疾病超進(jìn)展

免疫治療后疾病超進(jìn)展的發(fā)生是影響治療效果的不穩(wěn)定因素。基于沈琳教授團(tuán)隊(duì)的臨床研究數(shù)據(jù)，112例接受PD-1/PD-L1抗體治療的患者中，超進(jìn)展發(fā)生率為14.8%。患者出現(xiàn)超進(jìn)展后，中位生存時(shí)間僅2-5月。

現(xiàn)有的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式及相關(guān)基因如MDM2、MDM4、EGFR基因擴(kuò)展以及DNMT3A的改變與疾病超進(jìn)展有關(guān)。在未來(lái)，需要更多的研究機(jī)構(gòu)和患者參與的大樣本研究，共同探索出能夠預(yù)測(cè)免疫治療超進(jìn)展的標(biāo)志物。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)

盡管免疫治療的不良反應(yīng)總體發(fā)生率低于化療和靶向治療，但仍存在致命風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng)，如免疫性心肌炎和肝炎等。

研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞激活的標(biāo)志物，如CD117和CECAM1、免疫球蛋白基因、白介素-6基線水平可作為CTLA-4治療毒性相關(guān)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但這些結(jié)果需要在更大樣本量的前瞻性臨床研究中證實(shí)。目前，尚無(wú)有效的、可預(yù)測(cè)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的標(biāo)志物；患者基因表達(dá)特征可能是未來(lái)的研究方向之一。

聯(lián)合治療

基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療是腫瘤免疫治療未來(lái)的發(fā)展方向，其目的在于通過(guò)與其它抗腫瘤藥物的聯(lián)合，多環(huán)節(jié)控制腫瘤，提高治療的療效，擴(kuò)大獲益人群。目前已有多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合治療的療效優(yōu)于各種治療的單獨(dú)使用。然而，聯(lián)合免疫治療也會(huì)伴隨較多的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用需基于臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)進(jìn)行權(quán)衡。

結(jié)語(yǔ)

2018年，中國(guó)已經(jīng)邁入了以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療時(shí)代。但這并不意味著免疫治療已經(jīng)很完善了。事實(shí)上，對(duì)這種新治療模式的探索還遠(yuǎn)未達(dá)到終點(diǎn)，還有許多問(wèn)題亟待解決。

消化道腫瘤是目前較少受惠于免疫治療的癌種。不僅如此，現(xiàn)有的抗HER2靶向治療也未能給患者帶來(lái)可觀的生存獲益。在這種大環(huán)境下，縱使免疫治療存在諸多問(wèn)題，但隨著新的檢測(cè)技術(shù)、的分子分型及密切、完整的免疫監(jiān)測(cè)，免疫治療及免疫聯(lián)合治療的臨床價(jià)值必將得到不斷的提升，使抗PD-1/PD-L1治療成為消化道腫瘤患者值得依賴的治療方法。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）