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      NEJM:現(xiàn)貨過繼性T細(xì)胞療法在臨床中挽救罕見致死性腦感染的癌癥患者
    • 發(fā)布日期:2018-10-16      瀏覽次數(shù):1232
      • 近日,由MD安德森癌癥中心干細(xì)胞移植和細(xì)胞治療部門的Katy Rezvani教授領(lǐng)導(dǎo)的一項研究顯示:3名進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML,通常是致命的)的患者,在接受來自健康供體的活細(xì)胞治療之后,表現(xiàn)出了顯著的有效性結(jié)果。臨床結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

         

        首先,該療法是次能夠有效對抗腦損耗疾病的治療方式;其次,該療法也是現(xiàn)成的,即off the shelf,這意味著提前準(zhǔn)備,患者能夠在診斷后24小時內(nèi)迅速接受治療。

         

         

        而腦損耗疾病是由一種病毒引起的,其在人體內(nèi)處于休眠狀態(tài),直到他們的免疫系統(tǒng)被艾滋病毒或用于治療癌癥,多發(fā)性硬化或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物等條件削弱時,病情就開始爆發(fā)了。PML是是在免疫損傷的情況下,由于JC多瘤病毒(JCV)的重新激活而引起的。JCV感染會引發(fā)精神狀態(tài)混亂、運動障礙、以及口齒不清等,終通常會致命。

         

        Katy Rezvani教授表示,這項研究中采用的是一種利用免疫系統(tǒng)治療潛在的致命感染的細(xì)胞療法,而這種感染可能比大多數(shù)癌癥的預(yù)后更差。雖然我們無法保證每個人都會對這種療法產(chǎn)生應(yīng)答,但對于那些已經(jīng)接受過治療的患者,結(jié)果是令人驚訝的。”

         

        現(xiàn)貨T細(xì)胞療法療效顯著

         

        事實上,該團隊早前已經(jīng)發(fā)現(xiàn),病毒特異性T細(xì)胞能夠被用來治療干細(xì)胞移植后的BKV(BK病毒)感染。而BKV與JCV同屬多瘤病毒科,且基因相似度很高,有大量的免疫原性蛋白序列同源。

         

         

        因此研究人員設(shè)想:抗BKV的病毒特異性T細(xì)胞是不是可以拿來對抗JCV感染?

         

        圖片來源 clinicaltrials.gov

         

        于是,該團隊就展開了對三名進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML) 患者的研究方案驅(qū)動的2期臨床試驗(NCT02479698)。

         

        腦脊液中JCV*清除,臨床和影像學(xué)表現(xiàn)恢復(fù)正常(圖片來源 NEJM)

         

        其中一名患者是位32歲的女性,先前因為白血病接受了臍帶血移植數(shù),但在癌癥治愈了之后,她又被診斷患有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML),她無法站立或說話清楚。

         

        但在接受一次BKV特異性T細(xì)胞注射后,她的神經(jīng)癥狀就消失了,三周后便順利出院了。在第二次和第三次輸注后,相隔一個月,患者腦脊液(CSF)中的JCV被*清除,所有PML病癥的跡象都消失了。

         

        腦脊液中JCV*清除,病人恢復(fù)了獨立的活動能力,MRI顯示病變區(qū)域縮小(圖片來源 NEJM)

         

        另一位患者是位患有艾滋病的35歲男子,因為身體在坐著時無法承受體重而只能被抬上擔(dān)架。他的母親已經(jīng)聯(lián)系了MD安德森詢問試驗項目,幾個月后該患者被診斷出進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML),多年后他因為副作用而停止了侵襲性艾滋病治療。

         

        在接受四次供體細(xì)胞輸注后,其體內(nèi)的病毒被清除,現(xiàn)在,他已經(jīng)能夠用拐杖恢復(fù)行走了。

         

        腦脊液JVC載量持續(xù)下降,癥狀和體征也保持不變,但臨床狀況和影像學(xué)檢查均未見改善(圖片來源 NEJM)

         

        后一名患者是位患有血液疾病的73歲女性,先前,她已經(jīng)接受了八年的Jakafi(魯索替尼, Incyte公司)治療。之后經(jīng)歷了六個月的意識混亂、說話、理解問題、視力模糊以及缺乏協(xié)調(diào)性,她被診斷出患有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)。

         

        雖然次細(xì)胞輸注減少了她體內(nèi)的病毒數(shù)量,并且癥狀不再惡化。但由于臨床狀況未見改善,患者尋求臨終關(guān)懷,在次輸液后八個月就離世了。

         

        越快越好

         

        對此,Rezvani表示,治療越早越快,就越有可能成功。因為大腦不善于自我治愈,通常情況下是一旦造成傷害,就無法恢復(fù)。

         

        為了進(jìn)行這項治療,研究人員采集了來自27名患者的健康抗感染T細(xì)胞,并將其在具有抗原的培養(yǎng)物中進(jìn)行培養(yǎng),以使它們能夠?qū)古c導(dǎo)致PML非常相似的病毒(研究人員目前尚不清楚輸注的細(xì)胞是否會在免疫系統(tǒng)較強的患者中遭遇排斥)。

         

        在試驗過程中,研究人員還利用患者1和其T細(xì)胞供體之間的HLA-Bw不匹配,研究了病毒特異性T細(xì)胞到腦脊液(CSF)的轉(zhuǎn)移。

         

        結(jié)果發(fā)現(xiàn),在次輸注后14天,供體病毒特異性T細(xì)胞群在外周血中增長至其原始數(shù)量的294倍,并且腦脊液(CSF)中約20%的患者CD3細(xì)胞是供體來源。這表明了病毒特異性T細(xì)胞成功轉(zhuǎn)運到了中樞神經(jīng)系統(tǒng),在受體的腦脊液中檢測到具有效應(yīng)記憶表型的供體病毒特異性T細(xì)胞至少250天,這表明活化的1型輔助T細(xì)胞回到了腦脊液中。

         

        患者1中供體病毒特異性T細(xì)胞的持久性和轉(zhuǎn)運(圖片來源 NEJM)

         

        對于患者1血液樣本連續(xù)用質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)的檢測顯示,供體病毒特異性T細(xì)胞主要是CD4細(xì)胞,它們在體內(nèi)進(jìn)行擴增和分化,產(chǎn)生了具有記憶和活化T細(xì)胞表型特征的多個亞群,這意味著患者體內(nèi)的抗病毒反應(yīng),因此可以證明BKV特異性T細(xì)胞能夠鑒定識別JCV。

         

        后,正如臨床結(jié)果展示的那樣,對該現(xiàn)貨細(xì)胞療法作出應(yīng)答的患者,治療效果非常顯著,這表明該細(xì)胞療法可能為這類患者帶來了挽救生命的希望。雖然還需要進(jìn)一步的臨床實驗來驗證,但這何嘗不值得期待呢?(生物谷)

         

      魏經(jīng)理
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