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又有一期新的Science期刊(2018年10月12日)發(fā)布,它有哪些精彩研究呢?讓小編一一道來(lái)。
圖片來(lái)自Science期刊。
1.Science:用于評(píng)估PD-1免疫檢查點(diǎn)療法臨床反應(yīng)的通用生物標(biāo)志物
doi:10.1126/science.aar3593
靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1, PD-1)軸的免疫療法在多種癌癥類型中引發(fā)持久的抗腫瘤反應(yīng)。然而,不同癌癥患者的臨床反應(yīng)各不相同,而且預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)志物可能有助于鑒定出獲得大治療益處的患者。經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的預(yù)測(cè)患者對(duì)抗PD-1單抗藥物派姆單抗(pembrolizumab)作出反應(yīng)的生物標(biāo)志物包括特定癌癥中的PD-1配體1(PD-L1)表達(dá)和與腫瘤類型無(wú)關(guān)的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(high microsatellite instability, MSI-H)。腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden, TMB)和T細(xì)胞炎性基因表達(dá)譜(gene expression profile, GEP)是新出現(xiàn)的預(yù)測(cè)派姆單抗療效的生物標(biāo)志物。PD-L1和GEP都是指示T細(xì)胞炎性腫瘤微環(huán)境(TME)的炎性生物標(biāo)志物,而TMB和MSI-H是由體細(xì)胞腫瘤突變產(chǎn)生的腫瘤抗原性的間接評(píng)價(jià)指標(biāo)。然而,這兩類生物標(biāo)志物之間的關(guān)系尚未得到很好的描述。
在一項(xiàng)新的研究中,來(lái)自美國(guó)默克公司(Merck & Co.)的研究人員在來(lái)自四項(xiàng)KEYNOTE臨床試驗(yàn)的300多例患有22種腫瘤類型的晚期實(shí)體瘤和黑色素瘤的患者樣本中,評(píng)估了利用TMB和T細(xì)胞炎性GEP(T cell–inflamed GEP)聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)派姆單抗作出臨床反應(yīng)的潛力。為了評(píng)估TMB和GEP的單獨(dú)臨床應(yīng)用價(jià)值和聯(lián)合臨床應(yīng)用價(jià)值,基于事先確定的TMB和GEP截止值,患者被分為4個(gè)由生物標(biāo)志物確定的臨床反應(yīng)組:低GEP低TMB組(GEPlo TMBlo)、低GEP高TMB組(GEPlo TMBhi)、高GEP低TMB組(GEPhi TMBlo)和高GEP高TMB組(GEPhi TMBhi)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月12日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy”。
這些由生物標(biāo)志物確定的患者臨床反應(yīng)組進(jìn)一步用于指導(dǎo)一種大型分子數(shù)據(jù)庫(kù)---癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)(n = 6384種腫瘤樣本)---中腫瘤的轉(zhuǎn)錄組和外顯子組分析,以便鑒定可靶向的可能調(diào)節(jié)臨床反應(yīng)和癌癥抵抗性的生物學(xué)特征模式。
TMB和GEP僅表現(xiàn)出適度的相關(guān)性,并且獨(dú)立地預(yù)測(cè)這些KEYNOTE臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)集中的患者臨床反應(yīng)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)GEPhi TMBhi患者(37%~57%)的客觀反應(yīng)率(objective response rate)是高的,GEPhi TMBlo患者(12%~35%)和GEPloTMBhi患者(11%~42%)的客觀反應(yīng)率是中等的,GEPlo TMBlo患者(0~9%)的客觀反應(yīng)率是低的。此外,在TMB和GEP水平較高的患者中觀察到更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival time)。當(dāng)聯(lián)合評(píng)估TMB和PD-L1表達(dá)時(shí),這些結(jié)果具有可比性。在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中,GEP和TMB同樣具有較低的相關(guān)性,這就證實(shí)了在不同癌癥類型中聯(lián)合使用GEP和TMB對(duì)轉(zhuǎn)錄組特征和基因組特征進(jìn)行分類的潛力。反映TME生物學(xué)特征的特定基因表達(dá)模式顯示與TMB、GEP或這兩者存在著顯著的相關(guān)性。特別地,基因集合富集分析鑒定了對(duì)應(yīng)于GEPhi腫瘤中特定的由TMB確定的亞組的增殖、基質(zhì)、骨髓和血管生物學(xué)特征。在TMBhi腫瘤中,關(guān)鍵性的癌癥驅(qū)動(dòng)基因中發(fā)生的適應(yīng)癥依賴性體細(xì)胞DNA改變顯示出與GEP存在著強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)。
2.Science:當(dāng)心!PPR病毒威脅野生動(dòng)物保護(hù)
doi:10.1126/science.aav4096
在新的一期Science期刊上,來(lái)自英國(guó)獸醫(yī)學(xué)院,美國(guó)野生動(dòng)物保護(hù)協(xié)會(huì)、聯(lián)he國(guó)糧農(nóng)組織和奧地利維也納獸醫(yī)大學(xué)的一小群環(huán)保主義者發(fā)表了一篇標(biāo)題為“PPR virus threatens wildlife conservation”的來(lái)信類型(Letter)文章,該文章著重關(guān)注小反芻獸疫病毒(peste des petits ruminants virus, PPR)對(duì)野生動(dòng)物保護(hù)的危害。
PPR病毒導(dǎo)致綿羊和山羊患上一種病毒性疾病,并且對(duì)農(nóng)村地區(qū)的生計(jì)、生物多樣性保護(hù)以及國(guó)家和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生重要的影響。在中東和東亞的草原和山地上,野生有蹄類動(dòng)物多次發(fā)生了大規(guī)模死亡事件,這引發(fā)了人們關(guān)于這種病毒影響野生動(dòng)物保護(hù)的重大擔(dān)憂。
2017年,三分之二以上的極度瀕危的蒙古賽加羚羊(Mongolian saiga)發(fā)生大規(guī)模死亡,這是PPR病毒對(duì)野生動(dòng)物帶來(lái)威脅的一個(gè)戲劇性的例子。對(duì)于蒙古賽加羚羊,情況尤其糟糕,這是因?yàn)樵诓坏絻赡甑臅r(shí)間里,它們因傳染病發(fā)生第二次大規(guī)模死亡事件,這顯著地逆轉(zhuǎn)了數(shù)十年的保護(hù)工作。
為了更好地了解這種病毒性疾病,SNAPP草原健康(Science for Nature and People Partnership SNAPP Steppe Health)組織正在召集各種動(dòng)物健康和保護(hù)專業(yè)人員,以便測(cè)量和減輕PPR病毒等病原體對(duì)家畜/野生動(dòng)物交叉區(qū)域的影響。
3.Science:意外!甲狀腺激素水平竟調(diào)節(jié)人視網(wǎng)膜中三種視錐細(xì)胞的產(chǎn)生
doi:10.1126/science.aau6348
在一項(xiàng)新的研究中,來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員從頭開始構(gòu)建出人類視網(wǎng)膜類器官,從而確定出讓人們看到顏色的細(xì)胞是如何產(chǎn)生的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表2018年10月12日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“Thyroid hormone signaling specifies cone subtypes in human retinal organoids”。這項(xiàng)研究為開發(fā)出治療色盲和黃斑變性等眼科疾病的療法奠定基礎(chǔ)。它還將在實(shí)驗(yàn)室中構(gòu)建出的這種“類器官(organoid)”作為一種在細(xì)胞水平上研究人類發(fā)育的模型。
雖然大多數(shù)視覺研究都是針對(duì)老鼠和魚類開展的,但是這些物種都沒有人類動(dòng)態(tài)的白天視覺(daytime vision)和顏色視覺。為此,他們利用干細(xì)胞構(gòu)建出他們所需的人類視網(wǎng)膜類器官。幾個(gè)月后,隨著這些干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)并形成完整的視網(wǎng)膜,Johnston團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)檢測(cè)藍(lán)色的細(xì)胞首先產(chǎn)生,隨后是檢測(cè)紅色和綠色的細(xì)胞。在這兩種情形下,他們發(fā)現(xiàn)一種分子開關(guān)的關(guān)鍵是甲狀腺激素的起伏。重要的是,這種激素的水平不受甲狀腺控制,而是*由視網(wǎng)膜本身控制,畢竟甲狀腺并不存在于培養(yǎng)皿中。
通過(guò)了解甲狀腺激素的水平如何決定這些干細(xì)胞是否變成檢測(cè)藍(lán)色的細(xì)胞以及檢測(cè)紅色和綠色的細(xì)胞,Johnston團(tuán)隊(duì)能夠操縱這種結(jié)果,構(gòu)建出僅能夠看見藍(lán)色的視網(wǎng)膜,以及僅能夠看見紅色和綠色的視網(wǎng)膜,就好像它們是完整人類眼睛的一部分。
4.Science:重磅!發(fā)現(xiàn)第三種目前zui為有效的細(xì)菌抗生素耐藥性獲得途徑---側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)
doi:10.1126/science.aat5867; doi:10.1126/science.aav1723
噬菌體是感染細(xì)菌并寄生在它們內(nèi)部的病毒。這些噬菌體能夠通過(guò)一種稱為遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)(genetic transduction)的過(guò)程將DNA從一個(gè)細(xì)菌轉(zhuǎn)移到另一個(gè)細(xì)菌中。這被認(rèn)為是細(xì)菌進(jìn)化和獲得抗生素耐藥性和毒力因子的主要手段,其中這些毒力因子加快新的和致病性逐漸增加的菌株出現(xiàn)。到目前為止,人們已經(jīng)知道兩種遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制:普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)(generalized transduction)和特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)(specialized transduction, 也稱局限性轉(zhuǎn)導(dǎo))。60多年來(lái),自從美國(guó)科學(xué)家和諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Joshua Lederberg發(fā)現(xiàn)這兩種機(jī)制以來(lái),它們一直是遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)的僅有機(jī)制。
在一項(xiàng)新的研究中,來(lái)自新加坡國(guó)立大學(xué)、蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)、蘇格蘭愛丁堡大學(xué)和西班牙埃雷拉紅衣主教大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了第三種遺傳轉(zhuǎn)導(dǎo)模式。這種稱為側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)(lateral transduction,也稱橫向轉(zhuǎn)導(dǎo))的新模式似乎是迄今發(fā)現(xiàn)的有效的轉(zhuǎn)導(dǎo)手段,能夠在*的頻率下將大片段細(xì)菌染色體(長(zhǎng)幾十萬(wàn)個(gè)堿基)在細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月12日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“Genome hypermobility by lateral transduction”。論文通信作者為格拉斯哥大學(xué)的José R. Penadés和新加坡國(guó)立大學(xué)的John Chen。
當(dāng)噬菌體感染細(xì)菌細(xì)胞時(shí),它通常以兩種方式之一進(jìn)行繁殖:(1)溶菌周期(lytic cycle),在此期間,噬菌體繁殖并裂解細(xì)菌細(xì)胞,從而導(dǎo)致新的噬菌體顆粒釋放;或者(2)溶原周期(lysogenic cycle),在此期間,噬菌體DNA整合到宿主基因組中并與宿主基因組一起復(fù)制。在溶原周期中,某些刺激能夠觸發(fā)噬菌體DNA將其自身從宿主基因組中切除下來(lái),與蛋白一起包裝成新的噬菌體顆粒,經(jīng)歷成熟后裂解宿主細(xì)胞。溶菌周期和溶原周期中釋放出來(lái)的噬菌體隨后能夠感染其他的細(xì)菌并轉(zhuǎn)移它們的DNA(除了噬菌體自身的DNA外,也包括來(lái)自宿主細(xì)胞的DNA)。
相比之下,在這項(xiàng)新的研究中,這些研究人員發(fā)現(xiàn),當(dāng)噬菌體在它們的生命周期后期延遲切除時(shí),側(cè)向轉(zhuǎn)導(dǎo)就會(huì)發(fā)生。在這種情形下,噬菌體啟動(dòng)DNA復(fù)制,同時(shí)它們?nèi)匀皇撬拗骰蚪M的一部分,這會(huì)導(dǎo)致多個(gè)整合在宿主基因組中的噬菌體基因組出現(xiàn)。隨后DNA包裝能夠在一些噬菌體基因組上啟動(dòng),從而導(dǎo)致細(xì)菌染色體DNA包裝和轉(zhuǎn)移到其他細(xì)菌,而其他的噬菌體基因組從宿主基因組中切除下來(lái)并導(dǎo)致正常的噬菌體成熟。
5.重磅!兩篇Science發(fā)現(xiàn)阻斷CRISPR/Cas12a的抗CRISPR蛋白
doi:10.1126/science.aau5138; doi:10.1126/science.aau5174; doi:10.1126/science.aav2440
在兩項(xiàng)新的研究中,兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用生物信息學(xué)方法鑒定出阻斷Cas12a的抑制蛋白。盡管過(guò)去的研究已鑒定出幾種阻斷Cas9的抑制劑,但是這些抑制Cas12a的蛋白是迄今為止已知的*阻斷Cas12a的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月6日在線發(fā)表在Science期刊上,論文標(biāo)題分別為“Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors”和“Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors”。
在項(xiàng)新的研究中,來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的研究人員利用一種全面的生物學(xué)信息學(xué)和實(shí)驗(yàn)篩選方法鑒定出三種阻斷或減少在人細(xì)胞中進(jìn)行CRISPR/Cas12a介導(dǎo)的基因組編輯的抑制劑。他們還發(fā)現(xiàn)CRISPR自我靶向和抑制劑出現(xiàn)率在原核生物基因組中存在廣泛的關(guān)聯(lián)性,這提示著一種從微生物世界中發(fā)現(xiàn)更多的Acr蛋白的直接途徑。
在第二項(xiàng)新的研究中,來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校、麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了12個(gè)Acr基因,這些基因編碼的Acr蛋白包括抑制V-A型CRISPR/Cas系統(tǒng)和I-C型CRISPR/Cas系統(tǒng)的蛋白,如AcrVA1。
值得注意的是,當(dāng)在人細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)試時(shí),AcrVA1為有效地抑制Cas12a的一系列直向同源物,包括MbCas12a、Mb3Cas12a、AsCas12a和LbCas12a。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的這12個(gè)Acr基因提供了有用的對(duì)CRISPR基因編輯進(jìn)行控制的生物技術(shù)工具。
6.Science:揭示酵母SWR1復(fù)合物與核小體結(jié)合在一起時(shí)的三維結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aat7716
作為INO80核小體重塑蛋白家族(INO80 family of nucleosome remodelers)的一個(gè)成員,酵母SWR1復(fù)合物催化H2A-H2B組蛋白二聚體與含有Htz1變體的二聚體之間的交換。與所有其他的核小體重塑蛋白不同的是,SWR1不會(huì)改變核小體的位置。Willhoft等人通過(guò)結(jié)構(gòu)分析和單分子分析證實(shí)SWR1和核小體之間的相互作用讓包裹在組蛋白核心(histone core)周圍的DNA變得不穩(wěn)定。這種由SWR1催化的DNA部分解纏繞受到三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合的調(diào)節(jié),但并不需要ATP水解。
7.Science:二聚化質(zhì)量控制確保神經(jīng)元發(fā)育和存活
doi:10.1126/science.aap8236; doi:10.1126/science.aav1391
許多后生動(dòng)物蛋白形成寡聚體,這通常是由BTB結(jié)構(gòu)域等模塊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。Mena等人如今描述了一種他們稱之為二聚化質(zhì)量控制(dimerization quality control, DQC)的質(zhì)量控制途徑。DQC監(jiān)測(cè)并防止含有BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白發(fā)生異常二聚化。這種質(zhì)量控制途徑依賴于FBXL17,其中FBXL17是一種銜接蛋白(adaptor protein),可募集一種讓非功能性的BTB異源二聚體發(fā)生特異性泛素化的E3連接酶,從而觸發(fā)這些異源二聚體遭受降解。FBXL17可訪問在非生理的非功能性復(fù)合物(指的是DQC)中的BTB異源二聚體界面上的降解信號(hào)。非洲爪蟾胚胎中的DQC喪失導(dǎo)致致命性的神經(jīng)發(fā)育缺陷。
8.Science:構(gòu)建出具有自我修復(fù)性質(zhì)的聚合物材料
doi:10.1126/science.aat2975; doi:10.1126/science.aau6453
生物學(xué)提供了許多自我愈合或自我修復(fù)的途徑,但是這種特性是工程材料是很難具備的。 盡管已證實(shí)某些聚合物具有自我修復(fù)性,但是它通常需要專門的單體。Urban等人證實(shí)基于甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate)和丙烯酸正丁酯(n-butyl acrylate)的簡(jiǎn)單乙烯基聚合物顯示出可重復(fù)的自我修復(fù)性質(zhì)。這種聚合物的一個(gè)關(guān)鍵特征是它依賴于范德華相互作用而不是用于修復(fù)的氫鍵或共價(jià)鍵重新形成。
9.Science:miR2111調(diào)節(jié)豆科植物對(duì)根瘤菌感染的易感性
doi:10.1126/science.aat6907
豆科植物的固氮作用是由植物和細(xì)菌之間的共生關(guān)系產(chǎn)生的。它們一起在這些細(xì)菌存在的植物根部中形成根瘤。Tsikou等人鑒定了百脈根(Lotus japonicus)的地上枝條中產(chǎn)生的一種稱為miR2111 的microRNA轉(zhuǎn)移到這種植物的根部。在根部,miR2111轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)這種共生關(guān)系中的一種至為重要的抑制因子,從而讓未感染的根易受共生細(xì)菌(即根瘤菌)的增殖性感染。(生物谷 )