時(shí)光總是會(huì)在不經(jīng)意間匆匆劃過(guò)，不知不覺(jué)10月份即將結(jié)束，在即將過(guò)去的10月里Nature雜志又有哪些亮點(diǎn)研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對(duì)此進(jìn)行了整理，與大家一起學(xué)習(xí)。

【1】Nature：重大進(jìn)展！組合使用TLR7激動(dòng)劑和廣泛中和抗體可殺死潛伏的HIV病毒庫(kù)

doi：10.1038/s41586-018-0600-6

鑒于有超過(guò)3500萬(wàn)人感染上HIV病毒和每年有近200萬(wàn)新增HIV感染病例，這種病毒仍然是一種主要的流行病?，F(xiàn)有的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物（ART）不能治愈HIV感染，這是因?yàn)檫@種病毒能夠進(jìn)入休眠狀態(tài)，一直潛伏地存在于免疫細(xì)胞中。這些被感染的免疫細(xì)胞（稱為潛伏病毒庫(kù)）---盡管采用ART藥物治療，HIV仍然保持潛伏狀態(tài)---能夠隨時(shí)再次活躍起來(lái)。

美國(guó)貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心病毒學(xué)與疫苗研究中心主任Dan H. Barouch博士說(shuō)，“這種潛伏病毒庫(kù)是開(kāi)發(fā)治愈HIV-1感染的關(guān)鍵障礙。有一種假設(shè)認(rèn)為激活這些潛伏的病毒庫(kù)細(xì)胞可能讓它們更容易遭受破壞。”

在一項(xiàng)新的研究中，Barouch及其同事們證實(shí)組合使用旨在靶向HIV的廣泛中和抗體（bNAb）和刺激先天免疫系統(tǒng)的Toll樣受體7（TLR7）激動(dòng)劑能夠延緩HIV在停止服用ART藥物的猴子體內(nèi)反彈。這些發(fā)現(xiàn)提示著這種雙管齊下的方法代表著一種潛在的靶向這種病毒庫(kù)的策略。

【2】Nature：胚胎干細(xì)胞在體外自我組裝成胚胎樣結(jié)構(gòu)

doi：10.1038/s41586-018-0578-0

哺乳動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)在胚胎植入子宮后不久就已建立。身體的前后軸、背腹軸和中間外側(cè)軸在協(xié)調(diào)胚胎的各個(gè)區(qū)域中的DNA轉(zhuǎn)錄的基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)下便已確定了。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院和英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員報(bào)道了小鼠胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生表現(xiàn)出類(lèi)似能力的偽胚胎（pseudo-embryo， 即胚胎樣結(jié)構(gòu)）。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月3日在線發(fā)表在Nature期刊上。

這些被稱作類(lèi)原腸胚（gastruloid）的結(jié)構(gòu)僅由大約300個(gè)胚胎干細(xì)胞組成，表現(xiàn)出具有與6至10天齡胚胎后部相似的發(fā)育特征。這項(xiàng)研究表明，三個(gè)主要的胚胎軸是根據(jù)類(lèi)似于胚胎的基因表達(dá)程序形成的。因此，類(lèi)原腸胚有重大的潛力用于研究哺乳動(dòng)物正常或病理性胚胎發(fā)育的早期階段。

因難以獲得早期哺乳動(dòng)物胚胎，對(duì)協(xié)調(diào)它們形成的過(guò)程進(jìn)行研究是很難開(kāi)展的。英國(guó)劍橋大學(xué)遺傳學(xué)系教授Alfonso Martinez Arias及其團(tuán)隊(duì)近期發(fā)現(xiàn)，在某些條件下，小鼠胚胎干細(xì)胞能夠組裝成三維聚集體，這種三維聚集體在體外培養(yǎng)時(shí)持續(xù)伸長(zhǎng)。這些被稱為“類(lèi)原腸胚”的實(shí)體顯示出胚胎發(fā)育早期階段的不同特征。

【3】Nature：揭示蛋白OTX2在生殖細(xì)胞發(fā)育中起著至為關(guān)鍵的作用

doi：10.1038/s41586-018-0581-5

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自蘇格蘭愛(ài)丁堡大學(xué)、中國(guó)山東大學(xué)和意大利那不勒斯遺傳學(xué)與生物物理學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了關(guān)于精細(xì)胞（即精子）和卵細(xì)胞（卵子）是如何形成的關(guān)鍵見(jiàn)解，從而有助于揭示它們的早發(fā)育階段。這項(xiàng)研究表明蛋白如何影響這些決定著后代DNA圖譜（DNA profile）的細(xì)胞的命運(yùn)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月3日在線發(fā)表在Nature期刊上。

這些研究結(jié)果集中在生殖細(xì)胞的發(fā)育上，這些生殖細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生精子和卵子。在繁殖期間，來(lái)自不同性別的生殖細(xì)胞融合在一起而形成新的個(gè)體。

這些研究人員以小鼠為研究對(duì)象，探究了生殖細(xì)胞形成的個(gè)階段。他們著重關(guān)注一種名為BMP4的分子，發(fā)現(xiàn)它阻斷Otx2的活性，其中Otx2是指導(dǎo)非生殖細(xì)胞（稱為體細(xì)胞）發(fā)育的基因調(diào)節(jié)因子。他們證實(shí)通過(guò)BMP4降低Otx2活性對(duì)生殖細(xì)胞的發(fā)育是至關(guān)重要的。

【4】Nature：重大突破！揭示細(xì)胞通過(guò)葡萄糖代謝觸發(fā)排毒機(jī)制

doi：10.1038/s41586-018-0622-0

當(dāng)我們攝入食物時(shí)，我們的身體會(huì)降解食物產(chǎn)生葡萄糖以便從中獲取能量。在體內(nèi)如何處理葡萄糖對(duì)幾乎所有生命都是至關(guān)重要的，因而也在糖尿病等許多疾病中起著重要的作用。鑒于葡萄糖代謝是如此古老和重要的，在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它進(jìn)行操縱也是非常困難的。與人體細(xì)胞中的許多基因或途徑不同的是，人們不能僅關(guān)閉參與葡萄糖代謝的過(guò)程來(lái)觀察它與其他途徑如何存在關(guān)聯(lián)，這是因?yàn)槿绻@樣做，細(xì)胞會(huì)死掉，這些關(guān)聯(lián)也就喪失了。

當(dāng)細(xì)胞中發(fā)生差錯(cuò)時(shí)，一種觸發(fā)細(xì)胞解毒過(guò)程的途徑會(huì)移除有毒物質(zhì)和堆積物。當(dāng)人們?cè)谘芯扛鞣N類(lèi)型的疾病---比如癌癥、糖尿病、炎癥性疾病和諸如阿爾茨海默病之類(lèi)的神經(jīng)退行性疾病---時(shí)，這種途徑就會(huì)處于活躍狀態(tài)。觸發(fā)這個(gè)途徑的一種關(guān)鍵蛋白是KEAP1。

【5】Nature：利用CRISPR/Cas系統(tǒng)開(kāi)發(fā)出一種存儲(chǔ)轉(zhuǎn)錄事件的細(xì)胞記錄設(shè)備

doi：10.1038/s41586-018-0569-1

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和巴塞爾大學(xué)的研究人員利用CRISPR-Cas系統(tǒng)開(kāi)發(fā)出一種新的記錄設(shè)備：它產(chǎn)生的DNA片段能夠提供關(guān)于某些細(xì)胞過(guò)程的信息。在未來(lái)，這種細(xì)胞存儲(chǔ)設(shè)備甚至可能用于診斷中。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月3日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Transcriptional recording by CRISPR spacer acquisition from RNA”。

諸如病毒感染以及暴露于環(huán)境毒素或遭受其他形式的應(yīng)激等事件會(huì)改變基因的活性，從而在細(xì)胞內(nèi)留下分子痕跡。這些變化主要發(fā)生在信使RNA（mRNA）水平上。mRNA是當(dāng)基因被激活和讀取時(shí)產(chǎn)生的編碼遺傳信息的分子，這一過(guò)程稱為轉(zhuǎn)錄?？茖W(xué)家們能夠通過(guò)測(cè)量細(xì)胞中存在的mRNA分子來(lái)準(zhǔn)確地研究基因的活性。然而，基因轉(zhuǎn)錄的痕跡快速地消失---mRNA是高度不穩(wěn)定的，而且細(xì)胞經(jīng)常在短時(shí)間后降解它。

【6】Nature：重大突破！揭示益生菌芽孢桿菌清除金黃色葡萄球菌機(jī)制

doi：10.1038/s41586-018-0616-y

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與感染性疾病研究所（NIAID）、泰國(guó)姊妹?；蔶ia科技大學(xué)和瑪希隆大學(xué)的研究人員證實(shí)在益生菌消化補(bǔ)充劑中常見(jiàn)的一種“有益的”細(xì)菌有助清除金黃色葡萄球菌，即一種可引起嚴(yán)重的抗生素耐藥性感染的細(xì)菌。他們意外地發(fā)現(xiàn)芽孢桿菌（Bacillus）阻止金黃色葡萄球菌在健康個(gè)體的腸道和鼻子中生長(zhǎng)。隨后，他們利用一種小鼠研究模型，地確定了這是如何發(fā)生的。 相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月10日在線發(fā)表在Nature期刊上。

NIAID主任Anthony S. Fauci說(shuō)，“益生菌常被推薦作為改善消化系統(tǒng)健康的膳食補(bǔ)充劑。這是*準(zhǔn)確描述它們?nèi)绾翁峁┙】狄嫣幍难芯恐?。?duì)某些疾病而言，作為抗生素治療的一種有效的替代方案，口服芽孢桿菌可能在科學(xué)上是吸引人的，這值得進(jìn)一步探索。”

【7】Nature：揭示細(xì)胞中蛋白復(fù)合體形成的分子機(jī)制

doi：10.1038/s41586-018-0462-y

蛋白復(fù)合體的形成是一種高度復(fù)雜的過(guò)程，其并不以“完成”蛋白質(zhì)為開(kāi)端；近日，一項(xiàng)刊登在雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自海德堡大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究闡明了細(xì)胞中蛋白復(fù)合體形成的分子機(jī)制。

文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)鞍讈喕缓铣蓵r(shí)其會(huì)以一種協(xié)調(diào)的方式來(lái)形成，相關(guān)研究或能改變研究人員對(duì)于細(xì)胞中蛋白復(fù)合體活性發(fā)揮機(jī)制的理解。

細(xì)胞中的生物學(xué)過(guò)程常常是由數(shù)千種不同的蛋白質(zhì)所驅(qū)動(dòng)的，這些蛋白質(zhì)能夠裝配形成功能性的活性蛋白復(fù)合體；蛋白質(zhì)實(shí)際上是由所謂的核糖體來(lái)制造的，核糖體能夠催化蛋白質(zhì)的生物合成，在這一過(guò)程中，氨基酸被裝配成鏈并且折疊形成蛋白質(zhì)，截至目前為止，研究者推測(cè)，蛋白復(fù)合體亞單位或許能通過(guò)擴(kuò)散和隨機(jī)相遇的方式來(lái)尋找其它亞單位。

【8】Nature：利用胚胎干細(xì)胞從頭構(gòu)建定制的大腦區(qū)域

doi：10.1038/s41586-018-0586-0

研究遺傳學(xué)如何影響腦部疾病的科學(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)尋求一種更好的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。?jīng)過(guò)基因修飾的細(xì)胞系的體外培養(yǎng)物能夠揭示某些基因如何影響精神疾病和腦癌產(chǎn)生的一些線索。但是這樣的模型不能夠提供可由經(jīng)過(guò)基因修飾的小鼠提供的大腦功能的真實(shí)形式。

即便這樣，精心培育的用于研究基因如何影響大腦的小鼠也有幾個(gè)缺點(diǎn)。培育周期冗長(zhǎng)且成本高，并且所需的基因特異性僅在小鼠幼仔出生時(shí)才能驗(yàn)證，但是不能保這種基因特異性一定會(huì)出現(xiàn)。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員描述了一種新方法來(lái)構(gòu)建定制的小鼠模型來(lái)研究大腦。首先，一種天然的毒素可用于在小鼠胚胎中殺死通常生長(zhǎng)在前腦中的年輕腦細(xì)胞。

【9】Nature：癌癥出現(xiàn)治療抵抗效應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制

doi：10.1038/s41586-018-0603-3

癌癥的治療耐受性是癌癥患者出現(xiàn)的主要問(wèn)題，這是由于耐藥細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)的根源，并且與高發(fā)病率和死亡率相關(guān)。因此，更好地了解與抗藥性相關(guān)的機(jī)制對(duì)于制定明確*癌癥和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的策略至關(guān)重要。

在近發(fā)表在《NATURE》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞群在藥物治療后持續(xù)存在，導(dǎo)致基底細(xì)胞癌停止治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。該研究還確定了可以消除這種存在耐受性的腫瘤群體的藥物組合，從而預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。

基底細(xì)胞癌是常見(jiàn)的人類(lèi)癌癥，每年影響*數(shù)百萬(wàn)新患者。 Vismodegib是一種FDA批準(zhǔn)的藥物，用于治療人類(lèi)局部晚期和轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌。許多接受vismodegib治療的患者在治療之后腫瘤細(xì)胞會(huì)得到清除，但很多時(shí)候，這些腫瘤在治療中止后仍會(huì)復(fù)發(fā)，其內(nèi)在的機(jī)制并沒(méi)有得到揭示。

【10】Nature：不對(duì)稱的氨基酸α-芳基化修飾是開(kāi)發(fā)新藥物的起點(diǎn)

doi：10.1038/s41586-018-0553-9

氨基酸是蛋白的構(gòu)成單元（building block）。對(duì)氨基酸進(jìn)行化學(xué)修飾允許科學(xué)家們能夠開(kāi)發(fā)新的分子，這就為開(kāi)發(fā)抗生素等新的醫(yī)學(xué)藥物提供起點(diǎn)。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)布里斯托大學(xué)化學(xué)學(xué)院的研究人員如今開(kāi)發(fā)出一種新的修飾氨基酸的方法：將一個(gè)碳原子環(huán)連接到氨基酸分子的正中心。引入這種碳原子環(huán)的不同尋常的化學(xué)反應(yīng)在此之前具有有限的應(yīng)用，但是這項(xiàng)新的研究表明引入這種新的分子結(jié)構(gòu)特征能夠與一系列比之前更加廣泛的化學(xué)結(jié)構(gòu)兼容。

這種化學(xué)反應(yīng)涉及將這個(gè)碳原子環(huán)從氨基酸的氮原子遷移到它的碳原子上，這是因?yàn)榘被嵋詢煞N鏡像形式存在，重要的是它在反應(yīng)產(chǎn)物中保留著對(duì)起始鏡像結(jié)構(gòu)的記憶。（生物谷）