科學家們已證實使用光敏感蛋白控制單個腦細胞是一種檢測大腦復雜性的強有力工具。隨著神經(jīng)科學的這個分支不斷擴大，對各種蛋白工具的需求也在增加。

在一項新的研究中，來自美國霍華德休斯醫(yī)學研究所等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種對一類稱為視紫紅質(zhì)（rhodopsin）的蛋白進行改造的新方法。通過在細胞膜中翻轉(zhuǎn)這類蛋白，他們能夠產(chǎn)生具有不同特性的工具。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月18日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins”。論文通信作者為霍華德休斯醫(yī)學研究所的Joshua Dudman和Alla Karpova。
 

圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.09.026。

這種技術(shù)能夠讓用于光遺傳學（optogenetics）技術(shù)---一種用光來操縱神經(jīng)元活動的技術(shù)---中的蛋白數(shù)量增加一倍。這些新開發(fā)的雜合視紫紅質(zhì)蛋白讓這些研究人員能夠開展新的實驗，有助于分析大腦回路并研究治療帕金森病背后的神經(jīng)科學。

迄今為止，科學家們已有兩種主要的方法來尋找用于光遺傳學技術(shù)中的新型蛋白。一種方法是通過基因組挖掘（genome mining）在自然界中發(fā)現(xiàn)它們。另一種方法是讓蛋白逐漸地發(fā)生突變直到它們具有所需的特征。每種方法都具有各自的優(yōu)點，不過也有其不足之處：不能夠提供讓神經(jīng)科學家開展日益的實驗所需的全部特征。

受到進化的啟發(fā)，在Jennifer Brown、Reza Behnam、Luke Coddington和Gowan Tervo的領導下，這些研究人員開發(fā)出一種對新的視紫紅質(zhì)進行改造的補充技術(shù)。除了突變之外，重組---通過基因改組（gene reshuffling）讓具有不同功能的蛋白結(jié)構(gòu)域組合在一起---的存在也使得蛋白多樣性在自然界中出現(xiàn)?？茖W家們認為重組對于一小部分蛋白---通過進化，它們在細胞膜中的定向發(fā)生變化---的出現(xiàn)是至關(guān)重要的。

即便發(fā)生翻轉(zhuǎn)的蛋白存在于自然界中，傳統(tǒng)觀點仍然認為通過改造構(gòu)建出發(fā)生翻轉(zhuǎn)的蛋白幾乎是不可能的。蛋白的形狀決定著它們在細胞膜上的定向，而且當人們試圖在實驗室中改變它們時，它們通常不能形成功能性的蛋白。

然而，當這些研究人員通過在一種視紫紅質(zhì)的一端添加一種新的蛋白來模擬重組時，它發(fā)生了翻轉(zhuǎn)。這真地是出于意料之外的。如果每一個現(xiàn)有的經(jīng)過改造的或新發(fā)現(xiàn)的視紫紅質(zhì)在翻轉(zhuǎn)時都能獲得新功能，那么這可能導致用于光遺傳學技術(shù)中的蛋白工具翻倍。

這些研究人員不僅能夠改變蛋白在細胞膜中的定向，而且還能夠發(fā)現(xiàn)這些新的經(jīng)過改造的視紫紅質(zhì)具有*而有用的新功能。其中的一種的稱為FLInChR（Full Length Inversion of ChR，ChR的全長翻轉(zhuǎn)）的視紫紅質(zhì)剛開始時起著激活神經(jīng)元的作用。當發(fā)生翻轉(zhuǎn)時，它變成一種強效且快速的抑制劑，可用于開展新的實驗。

Dudman說，“我們總是希望創(chuàng)造出新的工具，這樣我們就能夠做任何我們夢寐以求的實驗。能夠讓工具包多樣化是繼續(xù)推動神經(jīng)科學向前發(fā)展的一個關(guān)鍵因素。”（生物谷）

參考資料：

Jennifer Brown, Reza Behnam, Luke Coddington et al. Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins. Cell, Published Online: 18 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.09.026.