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      2018年10月26日Science期刊精華
    • 發(fā)布日期:2018-10-31      瀏覽次數(shù):1510
      • 本周又有一期新的Science期刊(2018年10月26日)發(fā)布,它有哪些精彩研究呢?讓小編一一道來(lái)。
         

         

        1.Science:利用單細(xì)胞分析揭示蠑螈再生肢體機(jī)制
        doi:10.1126/science.aaq0681


        美西螈的肢體由許多不同的細(xì)胞類(lèi)型組成,這些細(xì)胞類(lèi)型源自神經(jīng)細(xì)胞譜系、肌源性細(xì)胞譜系、表皮細(xì)胞譜系和結(jié)締組織(connective tissue, CT)細(xì)胞譜系。肢體截肢后,來(lái)自截肢平面附近的細(xì)胞聚集在一個(gè)稱(chēng)為芽基(blastema)的*組織中,芽基起著作為再生新肢體的祖細(xì)胞來(lái)源的作用。

        在一種轉(zhuǎn)基因美西螈品系中,不同的成體細(xì)胞類(lèi)型的后代能夠在再生過(guò)程中被標(biāo)記、追蹤和分離出來(lái),這就為理解特定的細(xì)胞譜系在芽基形成和隨后的肢體再生期間是如何發(fā)育的提供了機(jī)會(huì)。將轉(zhuǎn)基因美西螈品系與單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)相結(jié)合能夠追蹤單個(gè)細(xì)胞類(lèi)型,以及重建這些特定的細(xì)胞譜系的再生過(guò)程背后的分子步驟。

        作為側(cè)板中胚層(lateral plate mesoderm)的后代,CT細(xì)胞是為豐富的細(xì)胞譜系,有助于促進(jìn)芽基產(chǎn)生,并且包圍著骨骼和軟骨、肌腱、骨骼外周(periskeleton)以及成纖維細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞。這些細(xì)胞檢測(cè)截肢部位所在的位置,導(dǎo)致適當(dāng)?shù)闹w部分再生,從而使得CT細(xì)胞成為破譯和理解再生分子程序的關(guān)鍵細(xì)胞譜系。

        在一項(xiàng)新的研究中,德國(guó)研究人員采用一種誘導(dǎo)型Cre-loxP熒光系統(tǒng)建立遺傳標(biāo)記的轉(zhuǎn)基因美西螈品系用于分離成體肢體組織中的CT細(xì)胞和芽基中的CT細(xì)胞后代。他們利用scRNA-seq沿著芽基形成和再生胳膊長(zhǎng)出的密集時(shí)間過(guò)程以及胚胎肢體的發(fā)育階段對(duì)CT細(xì)胞進(jìn)行分子分析。這種分子分析表明CT細(xì)胞表達(dá)一進(jìn)入誘導(dǎo)再生時(shí)就失去的成體表型。這種源自CT細(xì)胞的異質(zhì)細(xì)胞群體會(huì)聚到一種均勻而又短暫的芽基祖細(xì)胞狀態(tài),這種狀態(tài)在后面的階段能夠重現(xiàn)胚胎肢體出芽樣程序。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“Single-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration”。

        通過(guò)使用高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和一種基于美西螈的腦彩虹克隆譜系追蹤技術(shù),這些研究人員能夠在再生的后階段追蹤C(jī)T細(xì)胞譜系的再分化軌跡。這些發(fā)現(xiàn)確立了多能骨骼祖細(xì)胞(multipotent skeletal progenitor cell)的形成,而這些多能骨骼祖細(xì)胞導(dǎo)致肌腱、韌帶、骨骼、骨骼外周和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。

        2.Science:重大進(jìn)展!人類(lèi)原發(fā)性癌癥染色質(zhì)可接近性圖譜揭示DNA-蛋白結(jié)合與癌癥發(fā)生存在著關(guān)聯(lián)
        doi:10.1126/science.aav1898; doi:10.1126/science.aav3494


        癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)是一個(gè)聯(lián)盟,旨在加速對(duì)癌癥分子基礎(chǔ)的理解。TCGA系統(tǒng)性地收集了來(lái)自原發(fā)性人類(lèi)癌癥組織的DNA突變、甲基化、RNA表達(dá)和其他的綜合數(shù)據(jù)集。TCGA已成為鑒定基因組畸變、發(fā)生變化的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和癌癥亞型的寶貴資源。盡管如此,這些腫瘤基因調(diào)控景觀(gene regulatory landscape)在很大程度上是通過(guò)間接手段推斷出來(lái)的。

        活性DNA調(diào)節(jié)元件的一種特征是染色質(zhì)可接近性(chromatin accessibility, 也譯作染色質(zhì)可訪問(wèn)性)。真核基因組在染色質(zhì)中被壓縮,其中染色質(zhì)是由DNA和蛋白形成的復(fù)合物,僅活性DNA調(diào)節(jié)元件才能通過(guò)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子等分子機(jī)器訪問(wèn)到。一種稱(chēng)為ATAC-seq(Assay for Transposase Accessible Chromatin with high-throughput sequencing, 即通過(guò)高通量測(cè)序?qū)D(zhuǎn)座酶可接近性染色質(zhì)進(jìn)行測(cè)定)的技術(shù)能夠通過(guò)使用在可接近的染色質(zhì)位點(diǎn)上插入適配序列(adapter)的轉(zhuǎn)座酶來(lái)定量確定DNA可接近性。ATAC-seq能夠在全基因組范圍內(nèi)分析協(xié)調(diào)基因表達(dá)程序并賦予細(xì)胞身份的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件。

        在一項(xiàng)新的研究中,來(lái)自美國(guó)、巴西和加拿大的研究人員產(chǎn)生了來(lái)自TCGA的410種腫瘤樣品的高質(zhì)量ATAC-seq數(shù)據(jù),鑒定出13種癌癥類(lèi)型的不同基因調(diào)控景觀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“The chromatin accessibility landscape of primary human cancers”。

        這些染色質(zhì)可接近性圖譜識(shí)別癌癥特異性的和組織特異性的DNA調(diào)節(jié)元件,從而使得對(duì)腫瘤亞型進(jìn)行分類(lèi)具有新認(rèn)識(shí)到的預(yù)后重要性。基于推斷的TF-DNA相互作用模式和基因表達(dá)模式的差異,這些研究人員鑒定了癌癥中不同的轉(zhuǎn)錄因子活性?;虮磉_(dá)和染色質(zhì)可接近性的全基因組相關(guān)性預(yù)測(cè)了遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)元件和基因啟動(dòng)子之間可能存在的數(shù)萬(wàn)個(gè)相互作用,包括癌癥免疫療法中的關(guān)鍵癌基因和靶標(biāo),比如MYC、SRC、BCL2和PDL1。再者,這些調(diào)節(jié)性的相互作用可告知已知的與癌癥易感性相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),從而找出許多癌癥相關(guān)遺傳變異體的生化機(jī)制和靶基因。后,將全基因組測(cè)序與突變譜分析結(jié)合在一起就可鑒定出與基因表達(dá)改變相關(guān)的癌癥相關(guān)非編碼突變。位于FGD4基因(編碼一種調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的蛋白)上游12kb處的單堿基突變產(chǎn)生NKX轉(zhuǎn)錄因子的一個(gè)推定的新結(jié)合位點(diǎn),并且與染色質(zhì)可接近性的增加和FGD4基因表達(dá)的同時(shí)增加存在關(guān)聯(lián)。 

        3.Science:哺乳動(dòng)物腸道微生物組竟能代代相傳
        doi:10.1126/science.aat7164


        在一項(xiàng)新的研究中,來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的研究人員發(fā)現(xiàn)定植在小鼠腸道中的細(xì)菌主要來(lái)自它們的母鼠,而且它們的腸道微生物組(microbiome)組成在多代中幾乎保持不變。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“Transmission modes of the mammalian gut microbiota”。

        為了更多地了解小鼠腸道生物群落(biome),這些研究人員在美國(guó)亞利桑那州和加拿大的兩個(gè)地方捕獲了17只小鼠。他們隨后在他們的實(shí)驗(yàn)室里為這些小鼠設(shè)置住處---來(lái)自其中的一個(gè)地方的小鼠與來(lái)自另一個(gè)地方的小鼠保持分開(kāi)。他們?cè)试S這些小鼠交配并產(chǎn)生后代,在此之后,這些小鼠后代也被允許產(chǎn)生它們自己的后代。這持續(xù)了三年,產(chǎn)生了11代老鼠。在此過(guò)程中,他們采集了它們的腸道樣品,并對(duì)這些腸道樣品進(jìn)行基因測(cè)試以便鑒定出存在于小鼠腸道中的細(xì)菌。

        這些研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的腸道生物群落保持非常穩(wěn)定---第11代小鼠的腸道生物群落幾乎與代小鼠是一樣的。他們提出這是腸道生物群落細(xì)菌進(jìn)行代代相傳的證據(jù),這是垂直傳播(vertical transmission)的一個(gè)例子。他們指出,在少數(shù)情況下,即新的細(xì)菌由未知的外部來(lái)源引入到小鼠腸道中,這些新的細(xì)菌類(lèi)型往往會(huì)導(dǎo)致疾病。因此,他們提出在腸道中出現(xiàn)的有害細(xì)菌可能來(lái)自水平來(lái)源(horizontal source)。它還支持了一些理論,即哺乳動(dòng)物及其腸道生物群落以一種導(dǎo)致共生的方式共同進(jìn)化。他們后提出,進(jìn)化理論表明他們的發(fā)現(xiàn)可能也適用于人類(lèi)。

        4.Science:重磅!發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元血壓傳感器的真身竟是離子通道PIEZO1和PIEZO2
        doi:10.1126/science.aau6324; doi:10.1126/science.aav3495


        張力敏感性的壓力感受器神經(jīng)元(stretch-sensitive baroreceptor neuron)的激活對(duì)心率和血壓進(jìn)行急性控制。雖然這種穩(wěn)態(tài)壓力反射(homeostatic baroreflex)已被描述了80多年,但是這種壓力感受器的機(jī)械敏感性的分子身份仍然是未知的。

        在一項(xiàng)新的研究中,來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)機(jī)械敏感性的離子通道PIEZO1和PIEZO2一起是壓力感受是所必需的。這兩種離子通道是自主神經(jīng)系統(tǒng)中感覺(jué)神經(jīng)元的血壓傳感器,其中這些感覺(jué)神經(jīng)元觸發(fā)感受器反射,即一種有助于保持血壓穩(wěn)定的穩(wěn)態(tài)機(jī)制。鑒定出這種壓力感受反應(yīng)的分子身份可能有助闡明動(dòng)脈壓力感受器在維持血壓正常(normotension)中的作用,并且可能有助開(kāi)發(fā)治療心力衰竭的新藥物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年10月26日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“PIEZOs mediate neuronal sensing of blood pressure and the baroreceptor reflex”。

        PIEZO1和PIEZO2是在肺部、膀胱和皮膚中高度表達(dá)的機(jī)械敏感性離子通道。這些研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種離子通道也在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體中的感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)。條件性雙敲除小鼠結(jié)狀感覺(jué)神經(jīng)節(jié)(nodose sensory ganglia)和巖感覺(jué)神經(jīng)節(jié)(petrosal sensory ganglia)中的PIEZO1和PIEZO2破壞了這些小鼠的藥物誘導(dǎo)性壓力反射、主動(dòng)脈減壓神經(jīng)(aortic depressor nerve)活動(dòng)和心率。清醒的缺乏PIEZO1和PIEZO2的小鼠具有不穩(wěn)定的血壓和增加的血壓波動(dòng)性。這些變化就與失去壓力感受器神經(jīng)支配的動(dòng)物和存在壓力感受器功能障礙的人類(lèi)患者中的表型相一致。在小鼠中,通過(guò)光遺傳學(xué)手段選擇性激活表達(dá)Piezo2的神經(jīng)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元就足以引發(fā)小鼠中的壓力反射,即導(dǎo)致心率和血壓立即上升。

        5.Science:震驚!某些生物的線粒體核糖體竟由蛋白主導(dǎo)
        doi:10.1126/science.aau7735


        作為一種單細(xì)胞寄生蟲(chóng),布氏錐蟲(chóng)(Trypanosoma brucei)導(dǎo)致昏睡病,如果不及時(shí)加以治療,這種疾病為危及人類(lèi)的生命。布氏錐蟲(chóng)的線粒體中存在著非常不同尋常的核糖體。核糖體是細(xì)胞內(nèi)重要的分子機(jī)器之一,在進(jìn)化過(guò)程中幾乎沒(méi)有變化。它們的功能是讀取我 們的基因的轉(zhuǎn)錄物,并將這些轉(zhuǎn)錄物翻譯為蛋白。

        在一項(xiàng)新的研究中,來(lái)自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和伯爾尼大學(xué)的研究人員利用低溫電鏡技術(shù)解析出這種非常特殊的線粒體核糖體在原子分辨率下的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年9月13日在線發(fā)表在Science期刊上,論文標(biāo)題為“Evolutionary shift toward protein-based architecture in trypanosomal mitochondrial ribosomes”。 

        所有核糖體都由兩種類(lèi)型的組分---核糖核酸(RNA)和蛋白---組成。有趣的是,這些研究人員發(fā)現(xiàn)錐蟲(chóng)的線粒體核糖體比任何其他的核糖體(包括在人類(lèi)身上發(fā)現(xiàn)的核糖體)都要大。蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院教授Nenad Ban說(shuō),“錐蟲(chóng)的線粒體核糖體主要由蛋白構(gòu)成,而其 他的核糖體的結(jié)構(gòu)主要由RNA決定。因此,在錐蟲(chóng)的線粒體核糖體中,蛋白接管了RNA構(gòu)成單元(building block)的結(jié)構(gòu)作用。” 

        Ban解釋道,“此外,對(duì)錐蟲(chóng)中的由蛋白主導(dǎo)的線粒體核糖體與其他生物中的由RNA主導(dǎo)的核糖體進(jìn)行比較會(huì)讓我們更好地理解所有核糖體之間共有的基本的功能元件和構(gòu)成單元。”

        6.Science:在單細(xì)胞中成像觀察染色質(zhì)空間組裝
        doi:10.1126/science.aau1783


        基因組作為調(diào)節(jié)DNA模板化過(guò)程的三維結(jié)構(gòu)域組裝在細(xì)胞核中。Bogdan Bintu等人使用高通量Oligopaint標(biāo)記和成像來(lái)觀察幾種不同哺乳動(dòng)物細(xì)胞系的細(xì)胞核中的染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化。 在將這些數(shù)據(jù)集結(jié)合在一起之后,單細(xì)胞矩陣揭示了作為拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(topologically associating domain, TAD)進(jìn)行排列的染色質(zhì)。移除黏連蛋白(cohesin)導(dǎo)致細(xì)胞群體中聚集在一起的TAD喪失,不過(guò)特定的TAD在單細(xì)胞水平上仍然能夠檢測(cè)到。此外,更別的組裝也能檢測(cè)到,這提示基因組內(nèi)存在著協(xié)同作用。

        7.兩篇Science揭示維持覺(jué)醒的關(guān)鍵機(jī)制
        doi:10.1126/science.aat2512; doi:10.1126/science.aat0481


        丘腦室旁核(paraventricular thalamus)是連接腦干和下丘腦信號(hào)的中繼站,這些信號(hào)表示著在情感情境中執(zhí)行關(guān)聯(lián)功能的邊緣前腦的內(nèi)部狀態(tài)。Zhu等人發(fā)現(xiàn)丘腦室旁核神經(jīng)元代表感覺(jué)刺激的多個(gè)凸顯特征,包括獎(jiǎng)勵(lì)、厭惡、新奇和驚奇。因此,丘腦室旁核提供著情景依賴(lài)性的凸顯性編碼(salience encoding)。丘腦通過(guò)其與大腦皮層的相互作用來(lái)控制感覺(jué)信息并導(dǎo)致睡眠-覺(jué)醒周期。 Ren等人記錄了來(lái)自丘腦室旁核的神經(jīng)元,并觀察到神經(jīng)元群體和單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)與覺(jué)醒緊密關(guān)聯(lián)在一起。

        8.Science:基因Agrp2促進(jìn)魚(yú)科魚(yú)通過(guò)適應(yīng)性輻射進(jìn)化出條紋
        doi:10.1126/science.aao6809; doi:10.1126/science.aav3373


        在許多湖泊中,東非麗魚(yú)科魚(yú)(cichlid)的適應(yīng)性輻射(adaptive radiation)產(chǎn)生了1200多種物種。在這些物種中,出現(xiàn)了許多趨同特征,包括水平條紋的存在與否。Claudius F. Kratochwil等人證實(shí)條紋的出現(xiàn)或丟失與Agrp2基因的變化有關(guān),其中這個(gè)基因作為條紋產(chǎn)生的一種啟動(dòng)-關(guān)閉開(kāi)關(guān)發(fā)揮作用。 這種作用使得條紋能夠通過(guò)這種適應(yīng)性輻射快速地和重復(fù)地進(jìn)化出來(lái)。

        9.Science:探究早期脊椎動(dòng)物的多樣化
        doi:10.1126/science.aar3689; doi:10.1126/science.aau8461


        我們對(duì)古代海洋環(huán)境中的脊椎動(dòng)物多樣化與環(huán)境之間關(guān)系的了解大多來(lái)自無(wú)脊椎動(dòng)物。因此,棲息地對(duì)脊椎動(dòng)物多樣化的影響仍然是一個(gè)持久存在的問(wèn)題。Lauren Sallan等人研究了跨越中古生代的化石脊椎動(dòng)物,包括有頜魚(yú)和無(wú)頜魚(yú)。他們發(fā)現(xiàn)脊椎動(dòng)物多樣化主要發(fā)生在近岸環(huán)境中,隨后多樣化的脊椎動(dòng)物形式向更深的海洋或淡水棲息地進(jìn)發(fā)。此外,更為健壯的的脊椎動(dòng)物形式仍然存在于近岸,而更多的纖弱的脊椎動(dòng)物形式移至更深的水域。這種分裂類(lèi)似于水生棲息地中脊椎動(dòng)物形式和環(huán)境之間的當(dāng)前關(guān)系。(生物谷 )

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