在弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心，科學(xué)家正在進(jìn)行一項(xiàng)可能改變細(xì)胞免疫治療方式的基礎(chǔ)研究，該項(xiàng)目獲得弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心（VCU Massey）試點(diǎn)資助。該項(xiàng)研究從的定量角度分析了免疫系統(tǒng)如何響應(yīng)細(xì)胞療法，從而尋求一種新的細(xì)胞免疫治療方式，干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞療法的協(xié)同作用。該研究建立了數(shù)據(jù)模型模擬了細(xì)胞免疫療法中的免疫反應(yīng)。

 “我們已經(jīng)建立了干細(xì)胞移植和依賴免疫系統(tǒng)的其他形式的癌癥治療中觀察到的免疫反應(yīng)的模型，”Massey血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究員AmirToor醫(yī)學(xué)博士說道：“這讓我們了解免疫移植和腫瘤免疫治療后發(fā)生的反應(yīng)是一種確定性而非隨機(jī)的過程。未來，我們希望這些模型用于治療決策，這將改善血液和淋巴系統(tǒng)癌癥患者的治療結(jié)果。 “

模型的建立

Toor博士一直致力于建立免疫反應(yīng)的建模。

人白細(xì)胞抗原（HLA）是指編碼負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的基因。目前，醫(yī)生使用HLA檢測(cè)來匹配干細(xì)胞供體和具有相似HLA組成的受體。HLA基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)有助于身體的免疫系統(tǒng)區(qū)分哪些細(xì)胞是“自我”的，哪些細(xì)胞是外來的。

研究人員研究了干細(xì)胞移植供體-受體的次要組織相容性抗原（mHA）的變異。mHA是HLA分子上呈遞的蛋白質(zhì)片段，其與免疫系統(tǒng)T細(xì)胞上的受體相互作用。研究人員使用先進(jìn)的基于計(jì)算機(jī)的分析，研究了mHA與HLA之間的潛在相互作用，并發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植供體-受體中mHA的高水平變異。這種變異可能導(dǎo)致移植物抗宿主?。℅VHD），這是一種可能危及生命的并發(fā)癥，其中供體的免疫細(xì)胞在移植后攻擊受體中的健康組織。

模型公式

該模型原理是根據(jù)mHA相互作用和供體與受體之間的蛋白質(zhì)編碼差異?？茖W(xué)家證實(shí)， T細(xì)胞反應(yīng)的程度與患者累積的GVHD發(fā)生率相關(guān)。

“我們相信該種類型的模型可用于確定移植受者的供體，降低移植物抗宿主病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。并且，它也可能為移植后的免疫抑制劑量提供信息，”Toor表示。

模型在CAR-T上的應(yīng)用

在近發(fā)表在“ 骨髓移植 ”雜志上的第二項(xiàng)研究中，Toor將項(xiàng)研究用于CAR-T細(xì)胞療法。在這項(xiàng)研究中，研究人員得出了一個(gè)數(shù)學(xué)公式，可用于開發(fā)變化的劑量參數(shù)。計(jì)算CAR-T細(xì)胞治療的劑量，可以監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子釋放綜合征的嚴(yán)重性，細(xì)胞因子釋放綜合征是由CAR -T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的相互作用引起的潛在致命的免疫應(yīng)答。

模型公式

“我們證明，有可能在數(shù)學(xué)上推導(dǎo)出CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增與目標(biāo)白血病細(xì)胞生長之間的關(guān)系，”Toor說。“這將有助于醫(yī)生建立特定患者腫瘤負(fù)荷的劑量參數(shù)，以限制藥劑毒性。”

近發(fā)表在“ 免疫學(xué)前沿 ”雜志上的后一項(xiàng)研究進(jìn)一步應(yīng)用了之前的模型。Toor和他的團(tuán)隊(duì)考慮了干細(xì)胞移植中存在的其他變量，這可能有助于更準(zhǔn)確地模擬供體和受體之間的T細(xì)胞反應(yīng)。

結(jié)語

 “通過這項(xiàng)研究，我們開發(fā)了一個(gè)全面的免疫反應(yīng)數(shù)學(xué)框架，為各種對(duì)T細(xì)胞免疫學(xué)至關(guān)重要的因素提供了新的視角。這些模型堅(jiān)定地證明免疫反應(yīng)不是隨機(jī)的，而是可以計(jì)算和預(yù)測(cè)的，”Toor說。“我們將醫(yī)療應(yīng)用于干細(xì)胞移植和腫瘤免疫療法在概念上得到突破。”

研究人員正在繼續(xù)改進(jìn)他們的模型，同時(shí)努力確保資金使他們能夠通過使用全外顯子組測(cè)序來評(píng)估和治療在梅西癌癥中心接受細(xì)胞治療的患者。他們未來的工作將研究這些DNA序列譜庫差異如何在移植后改變供體免疫細(xì)胞譜，將其塑造成受體的組織抗原譜。該研究結(jié)果將為醫(yī)生提供實(shí)時(shí)測(cè)量免疫反應(yīng)和對(duì)治療進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。（生物谷）

參考來源：

Ali Salman，Vishal Koparde，Charles E. Hall，Max Jameson-Lee，Catherine Roberts，Myrna Serrano，BadarAbdulRazzaq，Jeremy Meier，Caleb Kennedy，Masoud H.Manjili，Stephen R.Spellman，DayanjanWijesinghe，Shahrukh Hashmi，Greg Buck， Rehan Qayyum，Michael Neale，Jason Reed，Amir A. Toor。 Determiningthe Quantitative Principles of T Cell Response to Antigenic Disparity in StemCell Transplantation. Frontiersin Immunology, 2018; 9 DOI: 10.3389/fimmu.2018.02284

文章中圖片公式均來自上述文獻(xiàn)